Фармакогеномная предрасположенность к нежелательным реакциям

Фармакогеномная предрасположенность к нежелательным реакциям — это исследование того, как наследуемые вариации в геноме пациента делают некоторых людей более склонными к негативному воздействию лекарств, чем других. Варианты в ферментах, метаболизирующих лекарства, транспортерах, мишенях лекарств и генах иммунного распознавания могут изменять количество активного лекарства, достигающего организма, или то, как организм реагирует на него, превращая обычно переносимую дозу в источник токсичности для генетически предрасположенного человека.

Definition

Фармакогеномная предрасположенность к нежелательным реакциям относится к наследуемой генетической вариации, которая увеличивает вероятность возникновения у человека нежелательной лекарственной реакции, как правило, путем изменения фармакокинетики (метаболизма или транспорта) или фармакодинамики (чувствительности мишени или иммунного распознавания) лекарства.

Scope

Тема охватывает генетические детерминанты нежелательных лекарственных реакций: полиморфизмы в метаболизирующих ферментах, таких как семейство цитохрома P450 и тиопурин-S-метилтрансфераза, аллели HLA, связанные с тяжелыми иммуноопосредованными реакциями, а также концепции, которые преобразуют эти знания в руководства. Она представлена как справочное описание того, почему генетика изменяет риск, связанный с лекарствами, а не как инструкции по назначению тестов или выбору доз для конкретного пациента.

Core questions

• Какие генетические варианты связаны с более высоким риском специфических нежелательных лекарственных реакций?
• Как полиморфизмы в метаболизирующих ферментах изменяют воздействие лекарств и токсичность?
• Почему некоторые тяжелые иммуноопосредованные реакции зависят от конкретных аллелей HLA?
• Как оцениваются фармакогеномные доказательства и преобразуются в рекомендации по назначению?

Key concepts

• Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарства (например, CYP2D6, CYP2C19)
• Фенотипы метаболизма (медленный, промежуточный, экстенсивный, сверхбыстрый)
• Вариации тиопурин-S-метилтрансферазы (TPMT)
• Тяжелые кожные нежелательные реакции, связанные с HLA
• Варианты транспортеров и мишеней лекарств
• Трансляция генотип-фенотип
• Оценка доказательств для фармакогеномных ассоциаций

Mechanisms

Наследуемые вариации влияют на безопасность лекарств двумя основными путями. Фармакокинетически, полиморфизмы в метаболизирующих ферментах (таких как CYP2D6, CYP2C19 и TPMT) и в транспортерах изменяют скорость активации, инактивации или выведения лекарства; генотип с медленным метаболизмом может привести к накоплению стандартной дозы до токсических концентраций, в то время как генотип со сверхбыстрым метаболизмом может привести к избыточной продукции активного метаболита. Фармакодинамически и иммунологически, варианты в мишенях лекарств или в генах иммунного распознавания изменяют реакцию организма: определенные аллели HLA класса I и класса II предрасполагают к тяжелым, иммуноопосредованным кожным реакциям и реакциям гиперчувствительности, формируя то, как лекарство или метаболит представляется Т-клеткам. Связывание генотипа с клинически значимым фенотипом и оценка силы этой связи являются центральными для ответственного использования информации (Wang et al., 2011; Phillips et al., 2001; Whirl-Carrillo et al., 2021).

Clinical relevance

Фармакогеномная предрасположенность объясняет узнаваемое подмножество серьезных нежелательных лекарственных реакций и лежит в основе растущего числа рекомендаций по назначению и указаний в инструкциях к препаратам. В качестве справочной темы она проясняет, почему генетически предрасположенные пациенты могут плохо реагировать на стандартное воздействие, и как оцениваются подтверждающие доказательства; она носит описательный характер и не является протоколом для тестирования или дозирования отдельных лиц (Phillips et al., 2001; Swen et al., 2011).

Epidemiology

Частота вариантов, обусловливающих риск, значительно различается в разных популяциях и классах лекарств, поэтому вклад фармакогеномики в бремя нежелательных реакций зависит от конкретного лекарства и происхождения. Систематическая оценка показала, что значительная часть часто используемых лекарств метаболизируется полиморфными ферментами, что подтверждает генетику как один из идентифицируемых источников изменчивости нежелательных реакций (Phillips et al., 2001).

History

Область развивалась от наблюдений середины XX века за наследуемыми различиями в метаболизме лекарств (например, в ацетилировании изониазида и дефиците псевдохолинэстеразы) до современной фармакогеномики, в которой полногеномные методы и курируемые базы знаний связывают специфические варианты с реакцией на лекарства. Затем систематические обзоры и усилия по разработке консенсусных рекомендаций систематизировали доказательства, чтобы информация о генотипе могла быть оценена и стандартизирована (Wang et al., 2011; Swen et al., 2011; Whirl-Carrillo et al., 2021).

Debates

Насколько убедительными должны быть доказательства, прежде чем фармакогеномная ассоциация будет определять практику?

Ассоциации значительно различаются по надежности, поэтому были разработаны системы для оценки уровня и качества фармакогеномных доказательств; решение о том, какие варианты являются действенными, остается вопросом явной оценки доказательств.

Seminal works

• wang-2011
• phillips-2001
• swen-2011

Frequently asked questions

Как гены могут сделать лекарство опасным для одного человека, но не для другого?

Генетические варианты могут изменять скорость расщепления лекарства или реакцию иммунной системы на него, поэтому одна и та же доза может накапливаться до токсических уровней или вызывать реакцию гиперчувствительности у генетически предрасположенного человека.

Какие виды нежелательных реакций наиболее связаны с генетикой?

Повторяются две закономерности: токсичность от лекарств, выводимых полиморфными ферментами (где у людей с медленным метаболизмом накапливается лекарство), и тяжелые иммуноопосредованные кожные реакции или реакции гиперчувствительности, связанные с определенными аллелями HLA.