Тяжелые побочные реакции, ассоциированные с HLA

Некоторые тяжелые, иммуноопосредованные побочные реакции на лекарственные препараты тесно связаны со специфическими аллелями человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). Эти аллели, кодирующие молекулы, которые представляют пептиды и малые молекулы Т-клеткам, предрасполагают носителей к таким реакциям, как синдромы гиперчувствительности к лекарственным препаратам и тяжелые кожные реакции, что делает их одними из наиболее клинически значимых примеров в фармакогеномике.

Definition

Тяжелые побочные реакции, ассоциированные с HLA, — это лекарственно-индуцированные иммунные реакции, риск которых сильно определяется наличием определенных аллелей HLA класса I или класса II, которые представляют препарат или его метаболит Т-клеткам.

Scope

Эта тема охватывает основные ассоциации HLA-лекарство и иммунологическую модель, которая их объясняет: как аллель HLA может обеспечивать высокий относительный риск специфической реакции на конкретный препарат. В ней рассматриваются знаковые ассоциации для абакавира, карбамазепина и аллопуринола, вариации аллелей риска в разных популяциях и доказательства, подтверждающие прогностический скрининг. Это справочно-образовательный материал, который не содержит инструкций по тестированию или назначению препаратов.

Core questions

• Какие аллели HLA надежно ассоциированы с какими лекарственными реакциями?
• Как молекула HLA опосредует распознавание низкомолекулярного препарата?
• Почему одни и те же аллели обеспечивают разный популяционный риск в разных этнических группах?
• Какие доказательства подтверждают скрининг для данной пары HLA-препарат?

Key concepts

• Ограничение HLA класса I и класса II
• HLA-B*57:01 и гиперчувствительность к абакавиру
• HLA-B*15:02 и синдром Стивенса-Джонсона, вызванный карбамазепином
• HLA-B*58:01 и тяжелые кожные реакции на аллопуринол
• Отрицательная и положительная прогностическая ценность скрининга
• Популяционно-специфические частоты аллелей

Key theories

Модели измененного репертуара / фармакологического взаимодействия HLA-ограниченной презентации лекарств

Предложенные механизмы объясняют, как аллель HLA запускает специфический для препарата Т-клеточный ответ: препарат или метаболит может связываться внутри пептид-связывающей бороздки HLA и изменять отображаемый репертуар собственных пептидов, или нековалентно взаимодействовать с HLA и Т-клеточным рецептором; ассоциация абакавир-HLA-B*57:01 является парадигмой для аллель-специфического связывания.

Mechanisms

Молекулы HLA представляют пептиды Т-клеткам как часть нормального иммунного надзора. При ассоциированных с HLA лекарственных реакциях определенный аллель может связывать препарат или его реактивный метаболит либо путем связывания внутри пептид-связывающей бороздки и изменения репертуара отображаемых собственных пептидов, либо путем прямого взаимодействия с молекулой HLA и Т-клеточным рецептором. Это генерирует специфический для препарата цитотоксический Т-клеточный ответ, который вызывает повреждение тканей, наиболее заметное в коже и слизистых оболочках. Исключительная специфичность этих взаимодействий объясняет, почему один аллель может обеспечивать высокий относительный риск реакции на один препарат, будучи при этом нерелевантным для других.

Clinical relevance

Ассоциации HLA-лекарство являются одними из немногих фармакогеномных находок с достаточно большим размером эффекта, чтобы обосновать стратегии тестирования до назначения препарата, и они иллюстрируют, как генотип связан с серьезной лекарственной токсичностью. Эта статья объясняет ассоциации и их доказательную базу для образовательной оценки; решения о тестировании или назначении препаратов принимаются клиницистами в соответствии с текущими местными рекомендациями и выходят за рамки данной статьи.

Epidemiology

Сила и клиническая ценность ассоциации HLA-лекарство зависят от частоты аллеля в популяции. HLA-B*15:02 часто встречается в некоторых популяциях Юго-Восточной и Восточной Азии и редко у европейцев, поэтому риск синдрома Стивенса-Джонсона, связанного с карбамазепином, и ценность скрининга соответственно различаются. Наличие HLA-B*57:01 лежит в основе гиперчувствительности к абакавиру во всех популяциях, а HLA-B*58:01 ассоциирован с тяжелыми кожными реакциями, вызванными аллопуринолом, с более высокой частотой в некоторых азиатских группах.

Evidence & guidelines

Доказательства охватывают исследования случай-контроль и по крайней мере одно рандомизированное скрининговое исследование: PREDICT-1 продемонстрировало, что проспективный скрининг на HLA-B*57:01 устранил иммунологически подтвержденную гиперчувствительность к абакавиру. Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) выпустил рекомендации по генотипу HLA и карбамазепину/окскарбазепину, переводя эти ассоциации в структурированные рекомендации, которые выходят за рамки индивидуализированных советов, представленных здесь.

History

Область началась с открытия в 2002 году методом случай-контроль, что HLA-B*57:01 был связан с гиперчувствительностью к абакавиру, за которым почти сразу последовало выявление HLA-B*15:02 как маркера синдрома Стивенса-Джонсона, вызванного карбамазепином, и HLA-B*58:01 для реакций на аллопуринол в 2004-2005 годах. Исследование PREDICT-1 в 2008 году затем предоставило рандомизированные доказательства того, что скрининг может предотвратить тяжелую реакцию, установив тестирование HLA как модель для действенной фармакогеномики.

Debates

Как пороги скрининга должны учитывать частоту аллелей в популяции?

Поскольку частоты аллелей риска сильно различаются в разных этнических группах, количество людей, которых необходимо протестировать, и экономическая эффективность скрининга варьируются в зависимости от популяции, и рекомендации должны балансировать высокую отрицательную прогностическую ценность с умеренной положительной прогностической ценностью.

Key figures

• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Wen-Hung Chung
• Shuen-Iu Hung

Seminal works

• mallal-2002
• mallal-2008
• chung-2004
• hung-2005

Frequently asked questions

Почему аллель HLA предрасполагает к реакции только на один препарат?

Потому что молекула HLA должна физически связывать этот конкретный препарат или его метаболит, чтобы представить его Т-клеткам; структурное соответствие является специфичным для препарата, поэтому данный аллель обычно обеспечивает риск для одного или нескольких препаратов, а не для всех.

Означает ли наличие аллеля риска, что реакция неизбежна?

Нет. Большинство ассоциаций имеют высокую отрицательную прогностическую ценность, поэтому отсутствие аллеля в значительной степени исключает риск, но только меньшинство носителей, подвергшихся воздействию препарата, фактически развивают реакцию, поэтому положительная прогностическая ценность значительно ниже.