Побочные реакции на лекарственные средства и фармакогеномика

Побочные реакции на лекарственные средства — это непреднамеренные и вредные реакции на лекарства, назначаемые в обычных дозах, которые составляют значительную долю госпитализаций и внутрибольничной заболеваемости. Фармакогеномика изучает, как наследуемые вариации в генах, регулирующих метаболизм, транспорт, мишени и иммунное распознавание лекарств, определяют, у кого развиваются эти реакции, предоставляя генетическое объяснение некоторых реакций, которые когда-то считались непредсказуемыми.

Definition

Побочные реакции на лекарственные средства и фармакогеномика — это исследование того, как генетические вариации способствуют вредным, непреднамеренным реакциям на лекарства, охватывая дозозависимые (тип A) и идиосинкразические или иммуноопосредованные (тип B) реакции, а также наследственные факторы, влияющие на их риск.

Scope

Эта область знакомит читателя с пересечением безопасности лекарственных средств и генетики человека: бремя и классификация побочных реакций на лекарственные средства, аллели HLA, предрасполагающие к тяжелым иммуноопосредованным реакциям, фармакокинетические и фармакодинамические варианты генов, изменяющие экспозицию и эффект, идиосинкразические реакции, лекарственные взаимодействия, модулируемые генотипом, и роль химически активных метаболитов. Это справочно-образовательный обзор того, как генетические факторы способствуют токсичности лекарственных средств, и не является руководством по назначению или индивидуальному ведению пациентов.

Sub-topics

• Генетические факторы риска нежелательных реакций
• Тяжелые побочные реакции, ассоциированные с HLA
• Идиосинкразические лекарственные реакции
• Фармакогеномика лекарственных взаимодействий
• Реактивные метаболиты и токсичность

Core questions

• Какие побочные реакции на лекарственные средства имеют идентифицируемую генетическую основу, а какие остаются необъясненными?
• Как аллели HLA и варианты ферментов, метаболизирующих лекарства, повышают риск специфических реакций?
• Когда генетическая информация может значимо разделить дозозависимую и идиосинкразическую токсичность?
• Как реактивные метаболиты и иммунная активация связывают генотип с клиническим вредом?

Key concepts

• Побочные реакции типа A (дозозависимые) против типа B (идиосинкразические)
• Фармакокинетические против фармакодинамических генетических вариаций
• HLA-ассоциированные иммуноопосредованные реакции
• Образование и биоактивация реактивных метаболитов
• Генотип-модулированные лекарственные взаимодействия
• Прогностический генетический скрининг и клиническое внедрение

Mechanisms

Генетический вклад в побочные реакции на лекарственные средства реализуется несколькими путями. Варианты ферментов, метаболизирующих лекарства, и транспортеров изменяют системную экспозицию, так что у медленных метаболизаторов накапливается исходное лекарство или активные метаболиты и развивается дозозависимая токсичность, в то время как у ультрабыстрых метаболизаторов может образовываться избыток активного метаболита. Варианты мишеней лекарств изменяют фармакодинамическую чувствительность. Отдельный иммунный путь включает аллели человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), которые представляют специфические лекарства или их метаболиты Т-клеткам, вызывая тяжелую гиперчувствительность. Многие серьезные реакции также зависят от биоактивации лекарства до химически активного метаболита, который гаптенизирует белки или вызывает окислительный стресс, связывая метаболизм, иммунное распознавание и повреждение тканей.

Clinical relevance

Побочные реакции на лекарственные средства являются основной и частично предотвратимой причиной вреда для пациентов, и фармакогеномные знания переосмыслили несколько реакций, ранее называвшихся идиосинкразическими, как генетически предсказуемые. Эта область помогает читателям понять, почему некоторые пациенты подвержены более высокому генетическому риску и как генерируются и оцениваются доказательства прогностического скрининга; она описывает механизмы и доказательства и не заменяет клиническое суждение, решения о назначении или индивидуализированный уход.

Epidemiology

Побочные реакции на лекарственные средства распространены: крупное проспективное исследование в Великобритании показало, что примерно 1 из 16 госпитализаций был связан с побочной реакцией на лекарственное средство, большинство из которых были признаны по крайней мере потенциально предотвратимыми. Генетически обусловленные тяжелые реакции, такие как гиперчувствительность к абакавиру или вызванные карбамазепином тяжелые кожные реакции, индивидуально менее часты, но сопряжены с высокой заболеваемостью и смертностью, а распространенность соответствующих аллелей риска заметно варьируется в разных популяциях предков.

Evidence & guidelines

Доказательства в этой области варьируются от проспективных когортных оценок общего бремени побочных реакций до рандомизированных скрининговых исследований, таких как PREDICT-1, которое показало, что проспективный скрининг на HLA-B*57:01 снижает гиперчувствительность к абакавиру. Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) публикует рецензируемые рекомендации, переводящие проверенные ассоциации ген-лекарство в структурированные рекомендации, иллюстрируя, как генетические данные продвигаются к практике, оставаясь при этом вне сферы индивидуализированных советов здесь.

History

Признание того, что некоторые лекарственные реакции наследуются, возникло из фармакогенетики середины двадцатого века, но современное слияние с безопасностью лекарственных средств произошло благодаря полногеномным и HLA-ассоциативным исследованиям в 2000-х годах. Идентификация HLA-B*57:01 для гиперчувствительности к абакавиру и HLA-B*15:02 для синдрома Стивенса-Джонсона, вызванного карбамазепином, за которой последовало скрининговое исследование PREDICT-1, установила, что генетическое тестирование может предотвратить специфические тяжелые реакции и катализировала разработку рекомендаций по внедрению.

Debates

Насколько широко следует применять допрескриптивный генетический скрининг?

Скрининг является экономически эффективным и рекомендуется для нескольких высокоэффективных пар ген-лекарство, но расширение рутинного тестирования на многие ассоциации вызывает вопросы о прогностической ценности, различиях в частоте аллелей у предков и стоимости внедрения.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• pirmohamed-2004
• mallal-2008
• wang-2011

Frequently asked questions

Все ли побочные реакции на лекарственные средства генетически обусловлены?

Нет. Многие реакции являются дозозависимыми или зависят от возраста, функции органов и сопутствующих лекарств. Фармакогеномика объясняет значимую подгруппу, особенно некоторые тяжелые иммуноопосредованные и связанные с метаболизмом реакции, но это один из нескольких способствующих факторов.

Чем фармакогеномика отличается от фармакогенетики в данном контексте?

Фармакогенетика традиционно относится к эффектам одного гена на реакцию на лекарство, в то время как фармакогеномика рассматривает геном в целом; в контексте побочных реакций эти термины часто используются взаимозаменяемо для описания того, как наследуемые вариации влияют на токсичность лекарств.