Молекулярные механизмы действия лекарственных средств
Молекулярные механизмы действия лекарственных средств описывают, как препараты оказывают свое воздействие, взаимодействуя со специфическими макромолекулярными мишенями в организме. Большинство лекарств действуют путем связывания с рецепторами, ферментами, ионными каналами, транспортерами или белками, связанными с нуклеиновыми кислотами, и возникающее в результате изменение активности этой мишени распространяется на физиологический или биохимический ответ. Эта область ориентирована на молекулярные основы фармакодинамики: химию взаимодействия лекарственного средства с мишенью и основные классы мишеней, через которые возникают терапевтические и токсические эффекты.
Definition
Молекулярные механизмы действия лекарственных средств — это специфические физико-химические взаимодействия между лекарственным средством и определенной макромолекулярной мишенью, а также последующие последствия этого взаимодействия, которые объясняют фармакологический эффект препарата.
Scope
Эта область охватывает основные классы молекулярных мишеней лекарственных средств и способы, которыми препараты изменяют их функцию: ингибирование или активация ферментов, модуляция или блокада ионных каналов, вмешательство в пути передачи сигнала (включая G-белок-связанные и тирозинкиназные сигнальные пути), а также лиганд-направленный контроль ядерных рецепторов, регулирующих транскрипцию генов. Это справочная ориентация на молекулярные основы действия лекарственных средств, а не клиническое руководство по применению какого-либо препарата.
Sub-topics
Core questions
- С какой макромолекулярной мишенью связывается лекарственное средство и в какой части этой мишени оно действует?
- Ингибирует ли, активирует или иным образом модулирует лекарственное средство функцию мишени?
- Как изменение активности мишени преобразуется в клеточный и физиологический ответ?
- Почему разные классы мишеней (ферменты, каналы, сигнальные рецепторы, ядерные рецепторы) вызывают эффекты в разных временных масштабах?
Key concepts
- Мишень лекарственного средства
- Связывание с рецептором и аффинность
- Ингибирование ферментов
- Модуляция ионных каналов
- Передача сигнала
- Действие ядерных (транскрипционных) рецепторов
- Агонизм и антагонизм
- Селективность и нецелевые эффекты
Mechanisms
Лекарственное средство оказывает свое действие, связываясь с макромолекулой-мишенью и изменяя ее поведение. Основные классы мишеней действуют в характерно разных временных масштабах. Лекарства, которые ингибируют или активируют ферменты, изменяют скорость катализируемой реакции, изменяя концентрацию субстрата или продукта. Лекарства, которые модулируют ионные каналы, изменяют ионный поток через мембраны и, следовательно, возбудимость мембраны, часто в течение миллисекунд. Лекарства, действующие на клеточные сигнальные рецепторы — в частности, G-белок-связанные рецепторы и рецепторные тирозинкиназы — запускают внутриклеточные каскады, которые усиливают сигнал в течение секунд-минут. Лекарства, которые связываются с ядерными рецепторами, действуют как лиганды, изменяющие транскрипцию генов, вызывая эффекты, которые проявляются в течение часов-дней, поскольку они зависят от синтеза новых белков. Во всех этих классах величина эффекта зависит от аффинности и селективности взаимодействия лекарственного средства с мишенью, а непреднамеренное связывание с родственными мишенями лежит в основе многих нецелевых и побочных эффектов (Overington 2006; Swinney 2004; Katzung 2020).
Clinical relevance
Знание молекулярного механизма действия лекарственного средства объясняет, почему препараты одного и того же терапевтического класса могут иметь общие эффекты и профили побочных эффектов, почему эффекты проявляются в разных временных масштабах и почему селективность к мишени важна для баланса пользы и вреда. Эта область описывает, как действие лекарственных средств понимается на молекулярном уровне для справочных и образовательных целей; она не предоставляет рекомендаций по дозированию, назначению или индивидуализированному лечению.
Evidence & guidelines
Молекулярные мишени продаваемых лекарственных средств были каталогизированы в обзорах классов мишеней, которые показывают, что относительно небольшое число семейств мишеней составляет большинство одобренных лекарств (Overington 2006). Взаимосвязь между механизмом связывания (например, обратимая конкуренция против ковалентного или медленно обратимого связывания) и терапевтическим успехом обсуждается в литературе по механистической фармакологии (Swinney 2004). Стандартные учебники по фармакологии кодифицируют используемую здесь систему классов мишеней (Katzung 2020; Brunton 2018).
History
Идея о том, что лекарства действуют на специфические молекулярные мишени, выросла из концепции рецепторов Лэнгли и Эрлиха на рубеже двадцатого века и развивалась по мере изучения биохимии ферментов, мембранных каналов, сигнальных каскадов и ядерных рецепторов на протяжении двадцатого века. К эпохе рационального дизайна лекарств мышление о классах мишеней стало организующей основой фармакодинамики, и обзоры одобренных лекарств подтвердили, что большинство из них действуют через ограниченный набор макромолекулярных семейств мишеней (Overington 2006; Brunton 2018).
Related topics
Seminal works
- overington-2006
- swinney-2004
Frequently asked questions
- Каковы основные типы молекулярных мишеней, на которые действуют лекарства?
- Основными классами являются ферменты, ионные каналы, клеточные сигнальные рецепторы (такие как G-белок-связанные рецепторы и рецепторные тирозинкиназы), ядерные рецепторы и транспортеры. Данное лекарственное средство обычно оказывает свое основное действие через одну из этих мишеней.
- Почему некоторые лекарства действуют в течение секунд, а другие — в течение дней?
- Временной масштаб зависит от класса мишени: эффекты ионных каналов и сигнальных рецепторов проявляются быстро, потому что они изменяют существующие молекулы, тогда как лекарства, действующие на ядерные рецепторы, изменяют транскрипцию генов, поэтому их эффекты зависят от более медленного синтеза новых белков.