Типы рецепторов и G-белковая передача сигналов

Лекарственные рецепторы относятся к небольшому числу структурных и функциональных суперсемейств, каждое из которых характеризуется специфическим способом передачи сигнала. Самым крупным и наиболее часто используемым в фармакологии является семейство рецепторов, сопряженных с G-белками (GPCR), чья семитрансмембранная архитектура связывает лиганды с внутриклеточными G-белками и вторичными посредниками; другие основные классы включают лиганд-зависимые ионные каналы, фермент-связанные (киназные) рецепторы и внутриклеточные ядерные рецепторы.

Definition

Рецепторная фармакология — это изучение структурных классов лекарственных рецепторов и механизмов передачи сигнала — в частности, каскада передачи сигнала рецепторами, сопряженными с G-белками, — посредством которых активация рецептора преобразуется в клеточный и физиологический ответ.

Scope

Данная тема рассматривает основные суперсемейства рецепторов и их логику передачи сигнала, с акцентом на GPCR и G-белковую передачу сигналов. Она охватывает классификацию рецепторов, цикл G-белков и каскады вторичных посредников, временной контраст между быстрой ионотропной и более медленной метаботропной передачей сигналов, а также такие концепции, как аллостерическая модуляция, смещенный агонизм и десенситизация. Это справочная статья по механизмам, а не клиническое руководство.

Core questions

• Каковы основные суперсемейства рецепторов и чем они отличаются?
• Как рецептор, сопряженный с G-белком, передает сигнал через мембрану?
• Какие вторичные посредники переносят сигнал внутрь клетки?
• Почему ионно-канальные рецепторы действуют в миллисекунды, тогда как GPCR и ядерные рецепторы действуют медленнее?
• Что такое смещенный агонизм и аллостерическая модуляция, и почему они важны для разработки лекарств?

Key concepts

• Суперсемейства рецепторов (GPCR, лиганд-зависимый ионный канал, киназа-связанный, ядерный)
• Семитрансмембранная (7TM) архитектура
• Гетеротримерные G-белки (Gs, Gi, Gq)
• Вторичные посредники (цАМФ, IP3, диацилглицерол, кальций)
• Ионотропная против метаботропной передачи сигналов
• Аллостерическая модуляция и смещенный агонизм
• Десенситизация и интернализация рецепторов

Key theories

Тройной комплекс и конформационный отбор

Активация GPCR описывается равновесием между лигандом, рецептором и G-белком, в котором агонисты стабилизируют активные конформации рецептора; расширения этой модели объясняют конститутивную активность, обратный агонизм и смещенную передачу сигналов.

Mechanisms

Рецепторы группируются по способу передачи сигналов. Лиганд-зависимые ионные каналы (ионотропные рецепторы) открывают пору в течение миллисекунд после связывания, обеспечивая быструю синаптическую передачу сигналов. GPCR (метаботропные, семитрансмембранные рецепторы) связывают агонист с гетеротримерным G-белком, чьи альфа- и бета-гамма-субъединицы затем модулируют эффекторные ферменты и каналы: Gs стимулирует, а Gi ингибирует аденилатциклазу для установления уровней циклического АМФ, в то время как Gq активирует фосфолипазу C для генерации инозитолтрифосфата и диацилглицерола и высвобождения внутриклеточного кальция. Киназа-связанные рецепторы передают сигналы посредством каскадов фосфорилирования, а ядерные рецепторы связывают липофильные лиганды внутриклеточно и действуют как лиганд-регулируемые факторы транскрипции в течение нескольких часов. Кенакин и Миллер описывают GPCR как конформационно гибкие белки, лиганды которых могут стабилизировать различные активные состояния, что является основой аллостерической модуляции и смещенного агонизма; длительная активация вызывает десенситизацию и интернализацию, которые ограничивают и изменяют ответ.

Clinical relevance

Большая доля продаваемых лекарств действует через GPCR и другие суперсемейства рецепторов, поэтому понимание класса передачи сигнала помогает объяснить, почему лекарства имеют определенные профили эффектов и временные характеристики. Эта статья носит описательный и образовательный характер и не содержит рекомендаций по лечению или дозировке.

Evidence & guidelines

Номенклатура и классификация рецепторов соответствуют рамкам IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology и терминологии количественной фармакологии IUPHAR; механистические детали объединены в стандартных фармакологических справочниках.

History

Биохимический анализ G-белковой передачи сигналов Родбеллом и Гилманом в 1970-1980-х годах, а также клонирование и структурная характеристика адренергических и других GPCR Лефковицем и Кобилкой, установили молекулярную картину передачи сигнала рецепторами. Эти достижения, отмеченные Нобелевскими премиями в 1994 и 2012 годах, превратили рецепторную фармакологию из феноменологической в молекулярную науку и легли в основу современных концепций аллостерической и смещенной передачи сигналов.

Debates

Может ли смещенный агонизм привести к созданию более безопасных лекарств?

Лиганды, которые избирательно активируют одни нижележащие пути рецептора, щадя другие, обещают разделить терапевтическую и нежелательную передачу сигналов, но преобразование смещенной передачи сигналов в лабораторных условиях в надежную клиническую пользу остается предметом споров.

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Alfred Gilman
• Martin Rodbell
• Terry Kenakin

Seminal works

• kenakin-2010
• gronemeyer-2004
• neubig-2003

Frequently asked questions

Что делает рецепторы, сопряженные с G-белками, такими распространенными мишенями для лекарств?

GPCR образуют самое большое суперсемейство рецепторов, находятся на поверхности клетки, где до них могут добраться лекарства, и контролируют многие физиологические системы посредством универсальной передачи сигналов вторичными посредниками, что делает их доступными и высокоэффективными мишенями.

Чем лиганд-зависимый ионный канал отличается от GPCR?

Лиганд-зависимый ионный канал открывает пору непосредственно в течение миллисекунд после связывания (быстрая, ионотропная передача сигналов), тогда как GPCR действует косвенно через G-белки и вторичные посредники в более медленном временном масштабе (метаботропная передача сигналов).