Цитохром P450 и ферментные взаимодействия

Ферменты цитохрома P450 (CYP) представляют собой основную систему метаболизма лекарственных средств в печени и кишечнике, и большинство клинически значимых фармакокинетических лекарственных взаимодействий происходят с их участием. Когда один препарат ингибирует или индуцирует фермент CYP, это изменяет скорость выведения одновременно применяемого препарата, повышая или понижая его концентрацию, а следовательно, его эффект или токсичность. Эта тема охватывает механизмы CYP-опосредованных взаимодействий, а также методы их прогнозирования и классификации.

Definition

Взаимодействие с цитохромом P450 — это фармакокинетическое лекарственное взаимодействие, при котором одно вещество ингибирует или индуцирует фермент CYP, изменяя метаболический клиренс и, следовательно, системную концентрацию одновременно применяемого препарата, являющегося субстратом этого фермента.

Scope

Тема охватывает основные изоформы CYP, участвующие в метаболизме лекарственных средств, различие между обратимым ингибированием, необратимым (механизм-опосредованным) ингибированием и индукцией ферментов, результирующие изменения в концентрации лекарственных средств, а также использование данных in vitro для прогнозирования клинических взаимодействий. Она представлена как справочная информация о механизмах, а не как руководство по назначению препаратов.

Core questions

• Какие изоформы CYP метаболизируют большинство продаваемых лекарств и как устанавливается субстратная специфичность?
• Чем обратимое ингибирование, механизм-опосредованное ингибирование и индукция отличаются по началу, прекращению действия и величине эффекта?
• Как прогнозируются клинические взаимодействия на основе данных in vitro об ингибировании и индукции?
• Как генетика и заболевания изменяют активность CYP независимо от сопутствующего медикаментозного лечения?

Key concepts

• Изоформы CYP (например, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
• Субстрат, ингибитор и индуктор
• Обратимое (конкурентное) ингибирование
• Механизм-опосредованное (необратимое) ингибирование
• Индукция ферментов
• Метаболизм первого прохождения
• Экстраполяция in vitro-in vivo
• Объектный (жертвенный) и преципитирующий (виновный) препарат

Mechanisms

Ферменты цитохрома P450 окисляют липофильные лекарственные средства до более водорастворимых метаболитов, главным образом в печени и стенке кишечника. Препарат-преципитант может ингибировать изоформу CYP конкурентно или, образуя реактивный промежуточный продукт, необратимо (механизм-опосредованное ингибирование), снижая клиренс субстратных препаратов и повышая их концентрации; ингибирование обратимого типа проявляется быстро, тогда как восстановление после механизм-опосредованного ингибирования требует синтеза нового фермента. И наоборот, индуктор увеличивает экспрессию фермента в течение нескольких дней, ускоряя клиренс субстрата и снижая его концентрацию, как это наблюдается, когда зверобой индуцирует CYP3A4 и снижает концентрацию иматиниба. Поскольку многие препараты используют несколько высокоактивных изоформ, особенно CYP3A4, измерения ингибирования и индукции in vitro используются для прогнозирования и приоритизации того, какие комбинации могут взаимодействовать клинически. Патологические состояния, такие как воспаление, могут независимо подавлять активность CYP, что дополняет генетическую изменчивость функции ферментов.

Clinical relevance

CYP-опосредованные взаимодействия лежат в основе многих предупреждений о взаимодействиях в системах поддержки принятия клинических решений и метаболических предупреждений на этикетках лекарственных средств, а их понимание проясняет, почему конкретная комбинация повышает или понижает уровни лекарственных средств. Эта статья объясняет механизм и классификацию таких взаимодействий для справки; она не предоставляет рекомендаций по дозированию или индивидуальному ведению пациентов.

Evidence & guidelines

Механистические и фармакокинетические исследования, поддерживаемые нормативными рамками для исследований in vitro и клинических взаимодействий, формируют доказательную базу для классификации субстратов, ингибиторов и индукторов CYP. Здесь эти данные обобщены для объяснения механизма, а не для руководства терапией.

History

Система цитохрома P450 была биохимически охарактеризована в середине XX века, и к 1990-м годам идентификация отдельных изоформ человека и их профилей субстратов, ингибиторов и индукторов превратила прогнозирование лекарственных взаимодействий из реактивной деятельности, основанной на отдельных случаях, в систематическую, основанную на механизмах часть разработки лекарственных средств и клинической фармакологии.

Key figures

• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers
• Edward T. Morgan

Seminal works

• wilkinson-2005
• wienkers-2005

Frequently asked questions

Почему CYP3A4 участвует в таком большом количестве лекарственных взаимодействий?

CYP3A4 в большом количестве присутствует в печени и кишечнике и метаболизирует значительную долю продаваемых лекарственных средств, поэтому его ингибирование или индукция одновременно влияет на концентрацию многих субстратов, что делает его наиболее частым местом метаболических взаимодействий.

В чем разница между ингибированием и индукцией ферментов?

Ингибирование снижает активность фермента и повышает уровень субстратного препарата, часто быстро; индукция увеличивает количество фермента в течение нескольких дней и снижает уровень субстрата, при этом эффекты накапливаются и разрешаются постепенно по мере синтеза, а затем деградации фермента.