Ядерные рецепторы и влияние на транскрипцию генов

Ядерные рецепторы — это внутриклеточные белки, которые действуют как лиганд-активируемые факторы транскрипции: при связывании с липофильным мессенджером, таким как стероид, гормон щитовидной железы или лиганд, полученный из витамина, они изменяют транскрипцию специфических генов. Лекарства, нацеленные на ядерные рецепторы, таким образом, работают, изменяя состав белков, синтезируемых клеткой. Поскольку их эффект зависит от синтеза новых белков, эти препараты обычно действуют медленно, в течение часов или дней, в отличие от быстрого действия препаратов, влияющих на каналы и сигнальные рецепторы.

Definition

Ядерный рецептор — это внутриклеточный, лиганд-активируемый фактор транскрипции; действие лекарства через ядерные рецепторы — это изменение транскрипции целевого гена, которое происходит после связывания лекарства с таким рецептором и изменения его взаимодействия с ДНК и транскрипционными корегуляторами.

Scope

Эта тема охватывает механизмы действия лекарств через ядерные рецепторы: связывание лиганда с внутриклеточными рецепторами, последующий рекрутинг коактиваторов или корепрессоров к элементам ответа ДНК и последующее изменение транскрипции генов. Она рассматривает фармакологию ядерных рецепторов как молекулярный механизм действия лекарств для справки и не предоставляет клинических рекомендаций по каким-либо препаратам, направленным на ядерные рецепторы.

Core questions

• С каким ядерным рецептором связывается препарат, и является ли он стероидным, тиреоидным или «усыновленным орфанным» рецептором?
• Приводит ли связывание лиганда к рекрутированию коактиваторов (активирующих транскрипцию) или корепрессоров (подавляющих ее)?
• Какие элементы ответа и целевые гены регулируются в результате?
• Почему требование синтеза новых белков замедляет начало и прекращение эффекта?

Key concepts

• Лиганд-активируемый фактор транскрипции
• Гормон-чувствительный элемент
• Рекрутирование коактиваторов и корепрессоров
• Рецепторы стероидных гормонов
• «Усыновленные орфанные» рецепторы
• Геномное (транскрипционное) действие
• Замедленное начало и прекращение эффекта

Mechanisms

Ядерные рецепторы имеют модульную структуру с доменом связывания лиганда и доменом связывания ДНК. Липофильный лиганд проникает через клеточную мембрану и связывается с доменом связывания лиганда рецептора, изменяя его конформацию. Активированный рецептор связывается со специфическими последовательностями ДНК (элементами ответа) в целевых генах и рекрутирует комплексы коактиваторов или корепрессоров, которые ремоделируют хроматин и задействуют транскрипционный аппарат для увеличения или уменьшения транскрипции этих генов. Измененная транскрипция изменяет клеточный состав белков, что приводит к фармакологическому эффекту. Поскольку это зависит от транскрипции и трансляции, ответ развивается в течение часов или дней и сохраняется после выведения препарата до тех пор, пока затронутые белки не обновятся — это отличительная черта, которая отличает геномное действие лекарств от быстрых эффектов препаратов, действующих на каналы и поверхностные рецепторы (Mangelsdorf 1995; Moore 2006; Brunton 2018).

Clinical relevance

Препараты, направленные на ядерные рецепторы, включают важные классы, действующие через стероидные, тиреоидные и родственные рецепторы, а их медленное, зависящее от транскрипции действие объясняет как их отсроченное начало, так и их длительные эффекты. Знание того, что механизм является транскрипционным, помогает объяснить, почему польза и побочные эффекты могут проявляться со временем. Эта тема описывает молекулярную основу препаратов, действующих на ядерные рецепторы, для справки и образования и не предоставляет рекомендаций по дозировке или лечению.

Evidence & guidelines

Структура и классификация суперсемейства ядерных рецепторов изложены в основополагающих обзорах (Mangelsdorf 1995), а роль этого семейства как источника мишеней для лекарств обобщена в фармакологических обзорах (Moore 2006). Обзоры классов мишеней относят ядерные рецепторы к числу установленных семейств мишеней для лекарств (Overington 2006), а стандартные фармакологические тексты описывают транскрипционный механизм действия этих агентов (Brunton 2018).

History

Молекулярная эра фармакологии ядерных рецепторов началась с клонирования рецепторов стероидных и тиреоидных гормонов в 1980-х годах, что выявило большое суперсемейство родственных лиганд-активируемых факторов транскрипции, включая многие изначально «орфанные» рецепторы, лиганды которых были идентифицированы позднее (Mangelsdorf 1995). Эта концепция переосмыслила действие гормонов и витаминов как лиганд-контролируемую регуляцию генов и определила ядерные рецепторы как отдельный класс мишеней для лекарств (Moore 2006).

Debates

Могут ли селективные модуляторы рецепторов разделить полезные и вредные генно-регуляторные эффекты?

Поскольку один ядерный рецептор регулирует множество генов в разных тканях, ищутся лиганды, которые действуют как агонисты в одних тканях и антагонисты в других (селективные модуляторы), чтобы отделить желаемые эффекты от нежелательных; насколько полно это может быть достигнуто, остается открытым вопросом.

Seminal works

• mangelsdorf-1995
• moore-2006

Frequently asked questions

Почему препараты, действующие на ядерные рецепторы, работают медленно?

Их эффект зависит от изменения транскрипции генов и последующего синтеза новых белков, что занимает от часов до дней; это контрастирует с препаратами, действующими на каналы или поверхностные рецепторы, которые изменяют существующие молекулы и действуют в течение секунд или минут.

Как ядерный рецептор изменяет экспрессию генов после связывания с ним препарата?

Связывание изменяет форму рецептора, так что он присоединяется к специфическим элементам ответа ДНК и рекрутирует белки-коактиваторы или корепрессоры, которые затем увеличивают или уменьшают транскрипцию связанных генов.