Механизм действия половых стероидов и ядерные рецепторы

Половые стероиды — андрогены, эстрогены и прогестагены — являются жирорастворимыми гормонами, которые действуют главным образом путем проникновения в клетки-мишени и связывания с внутриклеточными ядерными рецепторами. Гормон-рецепторный комплекс регулирует транскрипцию генов, таким образом, циркулирующий стероид преобразуется в тканеспецифические изменения в экспрессии генов клеткой.

Definition

Механизм действия половых стероидов — это процесс, посредством которого гонадные стероидные гормоны, в основном через связывание с ядерными гормональными рецепторами, регулируют транскрипцию генов в клетках-мишенях, вызывая тканеспецифические физиологические эффекты.

Scope

Эта тема охватывает механизмы действия гонадных стероидных гормонов: семейство ядерных стероидных рецепторов, классический геномный механизм транскрипционной регуляции, существование более чем одного рецептора эстрогена и концепцию тканеспецифической модуляции рецепторов. Это справочное описание молекулярной физиологии, а не клиническое руководство.

Key concepts

• Суперсемейство ядерных гормональных рецепторов
• Лиганд-активируемые факторы транскрипции
• Элементы ответа на гормоны в ДНК
• Коактиваторы и корепрессоры
• Эстрогенные рецепторы альфа и бета
• Андрогенные и прогестероновые рецепторы
• Тканеспецифическая модуляция рецепторов (SERMs)

Key theories

Геномная (ядерно-рецепторная) модель действия стероидов

Стероидные гормоны связываются с внутриклеточными ядерными рецепторами, которые действуют как лиганд-активируемые факторы транскрипции, связываясь с элементами ответа на гормоны в ДНК и рекрутируя корегуляторы для включения или выключения целевых генов.

Mechanisms

Поскольку половые стероиды являются липофильными, они пересекают клеточную мембрану и связываются с рецепторами суперсемейства ядерных гормональных рецепторов. Как было рассмотрено Беато и соавт., активированный рецептор функционирует как фактор транскрипции: он связывается со специфическими элементами ответа на гормоны в ДНК и рекрутирует коактиваторные или корепрессорные белки, которые увеличивают или уменьшают транскрипцию целевых генов. Сигнализация эстрогенов сложнее, чем с одним рецептором, поскольку Куйпер и соавт. клонировали второй рецептор эстрогена (ER-бета) наряду с давно известным ER-альфа, и эти два рецептора различаются по тканевому распределению и эффектам, как это было обобщено в последующих обзорах действия эстрогенов. Тканезависимый баланс подтипов рецепторов и корегуляторов объясняет, как селективные модуляторы эстрогенных рецепторов могут действовать как агонисты в одних тканях и как антагонисты в других. Некоторые быстрые стероидные эффекты включают мембраносвязанную сигнализацию, которая дополняет геномный путь.

Clinical relevance

Механизм действия ядерных рецепторов объясняет, почему один циркулирующий половой стероид вызывает различные эффекты в разных тканях и почему фармакологические агенты могут быть разработаны для тканевой селективности. Понимание подтипов рецепторов и корегуляторов имеет центральное значение для интерпретации того, как половые стероиды формируют физиологию. Эта статья описывает молекулярную физиологию и основу доказательств и не является основанием для принятия диагностических или лечебных решений.

History

Признание того, что стероидные гормоны действуют через внутриклеточные рецепторы, регулирующие транскрипцию генов, стало крупным достижением молекулярной эндокринологии конца XX века, закрепленным в концепции суперсемейства ядерных рецепторов. Клонирование второго рецептора эстрогена, ER-бета, в 1996 году пересмотрело давно устоявшееся представление о действии эстрогенов через один рецептор и побудило к переоценке того, как эстрогены и селективные модуляторы действуют в различных тканях.

Key figures

• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• George Kuiper
• Pierre Chambon

Seminal works

• beato-1995
• kuiper-1996
• nilsson-2001

Frequently asked questions

Как половые стероидные гормоны изменяют поведение клеток?

Они проникают в клетки-мишени и связываются с ядерными рецепторами, которые действуют как факторы транскрипции, включая или выключая специфические гены, что приводит к ответу клетки.

Почему существует два рецептора эстрогена?

После того как был известен оригинальный рецептор эстрогена (ER-альфа), в 1996 году был клонирован второй рецептор, ER-бета; эти два рецептора имеют различное тканевое распределение и роли, что помогает объяснить разнообразные эффекты эстрогенов.