Ядерные гормональные рецепторы

Ядерные гормональные рецепторы — это лиганд-активируемые факторы транскрипции, которые связывают малые липофильные сигнальные молекулы (стероидные и тиреоидные гормоны, ретиноиды, витамин D и некоторые метаболиты) и непосредственно регулируют транскрипцию генов. Поскольку их лиганды пересекают плазматическую мембрану, эти рецепторы обычно являются цитоплазматическими или ядерными, а не белками клеточной поверхности, и они представляют собой показательный контраст с мембранными рецепторами в более широком ландшафте рецепторов.

Definition

Ядерный гормональный рецептор — это лиганд-активируемый фактор транскрипции, который связывает малый липофильный лиганд и, посредством консервативной архитектуры ДНК-связывающего и лиганд-связывающего доменов, регулирует транскрипцию специфических генов-мишеней.

Scope

Статья охватывает модульную доменную организацию ядерных рецепторов, природу их липофильных лигандов, механизм, посредством которого связывание лиганда переключает рецептор между репрессивным и активирующим состояниями на ДНК, а также роль семейства как унифицированного суперсемейства транскрипционных регуляторов. Это биохимическая справочная тема, не содержащая клинических рекомендаций.

Core questions

• Какие лиганды активируют ядерные рецепторы и почему они внутриклеточные?
• Как ядерный рецептор организован в функциональные домены?
• Как связывание лиганда переключает рецептор от репрессии генов к активации?
• Как суперсемейство объединяет разнообразные гормональные и метаболические сигналы?

Key concepts

• Липофильные, проницаемые для мембран лиганды
• Лиганд-активируемый фактор транскрипции
• ДНК-связывающий домен и элементы ответа на гормоны
• Лиганд-связывающий домен
• Обмен коактиваторов и корепрессоров
• Стероидные, тиреоидные и ретиноидные рецепторы
• Орфанные рецепторы

Key theories

Концепция суперсемейства ядерных рецепторов

Стероидные, тиреоидные, ретиноидные и родственные рецепторы имеют общую модульную архитектуру и эволюционное происхождение, образуя единое суперсемейство лиганд-активируемых факторов транскрипции, которые преобразуют разнообразные липофильные сигналы в изменения экспрессии генов.

Mechanisms

Ядерные рецепторы имеют модульную структуру с вариабельной N-концевой областью, высококонсервативным ДНК-связывающим доменом, который распознает специфические элементы ответа на гормоны, и C-концевым лиганд-связывающим доменом. Их лиганды малы и липофильны, что позволяет им пересекать плазматическую мембрану и достигать внутриклеточных рецепторов. В отсутствие лиганда многие рецепторы находятся в неактивном состоянии, в некоторых случаях связанные с корепрессорными комплексами или секвестрированные шаперонами; связывание лиганда индуцирует конформационное изменение в лиганд-связывающем домене, которое высвобождает корепрессоры и рекрутирует коактиваторы, переключая рецептор к транскрипционной активации генов-мишеней. Некоторые члены семейства действуют как гомодимеры, другие — как гетеродимеры, а подмножество являются орфанными рецепторами, для которых физиологический лиганд не определен или отсутствует.

Clinical relevance

Ядерные рецепторы опосредуют действие стероидных и тиреоидных гормонов, витамина D и ретиноидов, и они являются мишенями широко используемых классов лекарств; их дисрегуляция способствует эндокринным, метаболическим и пролиферативным расстройствам. Эта статья описывает их молекулярную биологию и не является основанием для диагностики или лечения.

History

Клонирование глюкокортикоидного и эстрогенового рецепторов в середине 1980-х годов выявило общую доменную архитектуру, что привело Рональда Эванса к формулированию суперсемейства рецепторов стероидных и тиреоидных гормонов в 1988 году. Последующее десятилетие расширило семейство, включив в него ретиноидные рецепторы, рецепторы витамина D и многочисленные орфанные рецепторы, а также прояснило обмен коактиваторов-корепрессоров, лежащий в основе лиганд-зависимого транскрипционного переключения, что привело к унифицированной номенклатуре.

Key figures

• Ronald Evans
• Pierre Chambon
• David Mangelsdorf
• Vincent Laudet

Seminal works

• evans-1988
• mangelsdorf-1995
• germain-2006

Frequently asked questions

Почему ядерные рецепторы не находятся на поверхности клетки, как большинство рецепторов?

Их лиганды — это малые липофильные молекулы, которые могут проходить через плазматическую мембрану, поэтому рецептор может находиться в цитоплазме или ядре и действовать непосредственно на ДНК после связывания с лигандом.

Что значит называть ядерный рецептор фактором транскрипции?

После активации лигандом рецептор связывается со специфическими последовательностями ДНК и рекрутирует аппарат, который включает или выключает гены-мишени, таким образом, сам рецептор непосредственно контролирует экспрессию генов.