Механизм действия тиреоидных гормонов

Тиреоидные гормоны действуют главным образом через ядерные рецепторы тиреоидных гормонов, которые функционируют как лиганд-регулируемые факторы транскрипции: T3 связывается с рецептором, который закреплен на тиреоид-чувствительных элементах в ДНК, включая или выключая целевые гены. Дополнительные, более быстрые негеномные действия происходят на клеточной мембране и в цитоплазме. Совместно эти механизмы связывают один гормон с широкими, скоординированными изменениями в экспрессии генов и физиологии клеток.

Definition

Механизм действия тиреоидных гормонов — это процесс, посредством которого T3, главным образом через ядерные рецепторы тиреоидных гормонов, действующие как факторы транскрипции, регулирует экспрессию целевых генов, дополняемый негеномной сигнализацией, инициируемой на мембране.

Scope

Эта тема охватывает молекулярный механизм, посредством которого тиреоидный гормон изменяет поведение клеток: структуру и изоформы ядерных рецепторов тиреоидных гормонов, их партнерство с ретиноидным X-рецептором, роль корепрессоров и коактиваторов в выключении и включении генов, а также признанные негеномные действия, инициируемые на мембране. Это физиологический и молекулярный справочник, который не рассматривает клинически расстройства гормональной резистентности.

Core questions

• Как T3 изменяет экспрессию генов через ядерные рецепторы?
• Какую роль играют изоформы рецепторов и партнер ретиноидного X-рецептора?
• Как корепрессоры и коактиваторы включают и выключают целевые гены?
• Каковы негеномные действия тиреоидного гормона и чем они отличаются?
• Как один гормон вызывает скоординированные, тканевые эффекты?

Key concepts

• Ядерные рецепторы тиреоидных гормонов (TR-альфа, TR-бета)
• Тиреоид-чувствительные элементы
• Гетеродимеризация с ретиноидным X-рецептором (RXR)
• Корепрессорные и коактиваторные комплексы
• Лиганд-регулируемая транскрипция
• Геномные против негеномных действий
• Сигнализация, инициируемая на мембране, через интегриновый рецептор альфаVбета3

Mechanisms

Активный гормон T3 проникает в ядро и связывается с рецепторами тиреоидных гормонов, кодируемыми генами TR-альфа и TR-бета и экспрессируемыми в виде тканеспецифических изоформ. Эти рецепторы, обычно в виде гетеродимеров с ретиноидным X-рецептором, связываются с тиреоид-чувствительными элементами в регуляторных областях целевых генов. В несвязанном состоянии рецептор рекрутирует корепрессорные комплексы, которые подавляют транскрипцию; связывание T3 заменяет их на коактиваторные комплексы, активируя транскрипцию. Это переключение лежит в основе геномных действий гормона. Параллельно негеномные действия, инициируемые на плазматической мембране, включая сигнализацию через интегриновый рецептор альфаVбета3, и цитоплазматические эффекты вызывают более быстрые реакции, которые дополняют более медленную транскрипционную программу.

Clinical relevance

Механизм рецепторов объясняет, почему тиреоидный гормон оказывает широкие, скоординированные эффекты на экспрессию генов и почему распределение изоформ рецепторов формирует тканеспецифические реакции. Эта статья является справочником по молекулярной физиологии и не предоставляет рекомендаций по диагностике или лечению резистентности к тиреоидным гормонам или связанных с ней состояний.

History

Клонирование ядерных рецепторов тиреоидных гормонов в 1980-х годах и признание того, что они являются членами того же семейства, что и вирусный онкоген v-erbA, установили действие тиреоидных гормонов как модель сигнализации ядерных рецепторов. Более поздние работы определили изоформы TR-альфа и TR-бета, гетеродимер с ретиноидным X-рецептором и переключение корепрессор-коактиватор, в то время как негеномные действия, инициируемые на мембране, были охарактеризованы относительно недавно.

Key figures

• Paul M. Yen
• Sheue-Yann Cheng
• Gregory A. Brent
• Paul J. Davis

Seminal works

• yen-2001
• cheng-2010
• brent-2012

Frequently asked questions

Как тиреоидный гормон изменяет экспрессию генов?

Активный T3 связывается с ядерными рецепторами тиреоидных гормонов, связанными с ДНК; в отсутствие гормона эти рецепторы подавляют свои целевые гены, а связывание гормона переключает их на активацию транскрипции путем замены корепрессорных комплексов на коактиваторные.

В чем разница между геномными и негеномными действиями?

Геномные действия осуществляются через ядерные рецепторы, которые регулируют транскрипцию генов и развиваются в течение часов, тогда как негеномные действия инициируются на клеточной мембране или в цитоплазме и могут вызывать более быстрые реакции без прямого изменения транскрипции.