Модуляция и блокада ионных каналов

Ионные каналы — это мембранные белки, которые образуют управляемые поры, позволяющие ионам, таким как натрий, калий, кальций и хлорид, проходить через клеточную мембрану. Поскольку ионный поток определяет возбудимость мембраны, лекарства, которые блокируют или модулируют каналы, могут изменять возбуждение нервов и мышц, ритм сердца, а также высвобождение нейротрансмиттеров и гормонов — часто в течение миллисекунд. Препараты, действующие на каналы, являются основным классом средств, используемых в кардиологии, неврологии и анестезиологии.

Definition

Модуляция ионного канала — это изменение ионного потока через мембранный канал с помощью лекарства, которое либо окклюзирует проводящую пору (блокада), либо изменяет поведение гейтинга канала, тем самым изменяя возбудимость мембраны и электрический или секреторный ответ клетки.

Scope

Эта тема охватывает, как лекарства изменяют функцию ионных каналов: полную блокаду пор, модуляцию гейтинга (открытия и закрытия канала) и состояние-зависимое связывание, которое способствует определенным конформациям канала. Она различает потенциал-зависимые и лиганд-зависимые каналы и рассматривает модуляцию каналов как молекулярный механизм действия лекарств для справки, без предоставления клинических рекомендаций по каким-либо препаратам, действующим на каналы.

Core questions

• Блокирует ли препарат физически пору канала или модулирует, как канал гейтируется?
• Является ли канал потенциал-зависимым или лиганд-зависимым, и как это формирует действие препарата?
• Связывается ли препарат преимущественно с определенным состоянием канала (покоящимся, открытым или инактивированным)?
• Как измененный ионный поток приводит к изменению возбудимости нервной, мышечной или сердечной ткани?

Key concepts

• Потенциал-зависимый ионный канал
• Лиганд-зависимый ионный канал
• Блокада пор
• Модуляция гейтинга
• Состояние-зависимая (использование-зависимая) блокада
• Селективный фильтр канала
• Возбудимость мембраны

Mechanisms

Ионные каналы открываются и закрываются (гейтируются) в ответ на напряжение, связывание лиганда или другие стимулы, а их селективный фильтр определяет, какие ионы проходят. Лекарства действуют на каналы двумя основными способами. Блокатор пор физически окклюзирует путь проводимости, останавливая ионный поток. Модулятор связывается в другом месте и сдвигает гейтинг канала — делая его более или менее склонным к открытию или стабилизируя инактивированное состояние. Многие клинически важные блокаторы проявляют состояние- или использование-зависимость: они преимущественно связываются с открытыми или инактивированными каналами, поэтому они действуют сильнее на быстро возбуждающуюся ткань, щадя покоящуюся ткань. Поскольку мембранный потенциал и возбудимость напрямую зависят от ионных токов, даже небольшие изменения в доступности каналов быстро приводят к изменению нервной проводимости, мышечного сокращения, сердечного ритма или высвобождения нейротрансмиттеров и гормонов (Hille 2001; Yu 2005; Sartiani 2017).

Clinical relevance

Канал-модулирующие препараты лежат в основе основных классов, используемых для лечения сердечных аритмий, эпилепсии, боли и гипертонии, а также для местной анестезии. Состояние-зависимая блокада объясняет, почему некоторые из этих препаратов преимущественно влияют на быстро возбуждающуюся или пораженную ткань. Эта тема описывает молекулярную основу препаратов, действующих на каналы, для справки и образования и не предоставляет рекомендаций по дозировке или лечению.

Evidence & guidelines

Молекулярная архитектура и классификация суперсемейства потенциал-зависимых каналов, на которые нацелены лекарства, обобщены в фармакологических обзорах (Yu 2005), с подробным рассмотрением конкретных семейств каналов, таких как гиперполяризационно-активируемые каналы (Sartiani 2017). Обзоры классов мишеней подтверждают, что ионные каналы составляют значительную долю мишеней для продаваемых лекарств (Overington 2006), а биофизические основы кодифицированы в стандартных справочниках (Hille 2001).

History

Биофизическое понимание ионных каналов развивалось от описания нервного потенциала действия Ходжкином-Хаксли в 1950-х годах, через молекулярное клонирование и структурную характеристику канальных белков, до подробной карты суперсемейства потенциал-зависимых каналов (Yu 2005). Это развитие превратило каналы из абстрактных проводимостей в определенные молекулярные мишени и прояснило, как блокаторы и модуляторы действуют на них (Hille 2001).

Debates

Как лучше всего достичь тканевой селективности с помощью блокаторов каналов?

Поскольку родственные подтипы каналов экспрессируются во многих тканях, достижение эффекта в целевой ткани без нежелательного действия в других местах зависит от состояние- или использование-зависимого связывания и от селективности подтипов, что остается центральной задачей проектирования.

Seminal works

• yu-2005
• hille-2001

Frequently asked questions

В чем разница между блокированием канала и его модуляцией?

Блокатор физически препятствует прохождению ионов через пору канала, тогда как модулятор связывается в другом месте и изменяет готовность канала открываться или закрываться, не обязательно закупоривая пору.

Что означает использование-зависимая (состояние-зависимая) блокада?

Это означает, что препарат преимущественно связывается с открытыми или инактивированными каналами, поэтому он оказывает более сильное действие на часто возбуждающуюся ткань и более слабое действие на покоящуюся ткань, что может улучшить селективность.