Вмешательство в пути передачи сигнала

Клетки преобразуют сигналы на своей поверхности во внутренние реакции посредством путей передачи сигнала: рецептор обнаруживает химический мессенджер и запускает каскад внутриклеточных событий, который усиливает и передает сигнал. Многие лекарства действуют, вмешиваясь в эти каскады — как агонисты или антагонисты рецепторов клеточной поверхности, таких как рецепторы, сопряженные с G-белком, или как ингибиторы сигнальных ферментов, таких как протеинкиназы. Вмешиваясь в трансдукцию, лекарство может изменить реакцию клетки на ее окружение в течение секунд или минут.

Definition

Вмешательство в путь передачи сигнала — это изменение внутриклеточного сигнального каскада клетки лекарством, которое действует на сигнальный рецептор или сигнальный фермент, изменяя вторичные мессенджеры и нижестоящие эффекторы, которые передают внеклеточный сигнал в клеточный ответ.

Scope

Эта тема охватывает, как лекарства вмешиваются во внутриклеточную передачу сигналов: действие на рецепторы, сопряженные с G-белком, и контролируемые ими вторичные мессенджеры, ингибирование рецепторных и внутриклеточных тирозиновых и серин/треониновых киназ, а также более широкую идею каскадного усиления и обратной связи. Она рассматривает вмешательство в передачу сигнала как молекулярный механизм действия лекарств для справки, а не как руководство по клиническому применению какого-либо сигнально-направленного препарата.

Core questions

• На каком узле пути действует лекарство — на рецепторе, трансдукторе (G-белке) или нижестоящем ферменте, таком как киназа?
• Лекарство инициирует, усиливает или блокирует сигнал?
• Какие вторичные мессенджеры и эффекторы передают сигнал после действия лекарства?
• Как усиление каскада формирует зависимость доза-ответ и временной ход эффекта?

Key concepts

• Рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR)
• Рецепторная тирозинкиназа
• Вторичный мессенджер (цАМФ, кальций, IP3)
• Усиление сигнала
• Ингибирование киназ
• Агонизм и антагонизм
• Смещенная передача сигнала
• Отрицательная обратная связь

Mechanisms

Поверхностный рецептор, связывающий свой мессенджер, изменяет форму и взаимодействует с внутриклеточными партнерами, запуская каскад. Для рецепторов, сопряженных с G-белком, активированный рецептор включает гетеротримерные G-белки, которые регулируют эффекторные ферменты и ионные каналы, генерируя вторичные мессенджеры, такие как циклический АМФ, инозитолтрифосфат и кальций; один активированный рецептор может включить множество G-белков, поэтому сигнал усиливается. Рецепторные тирозинкиназы вместо этого димеризуются и аутофосфорилируются, привлекая адаптеры, которые запускают каскады фосфорилирования. Лекарства вмешиваются в нескольких точках: агонисты и антагонисты GPCR инициируют или блокируют первый шаг; малые молекулы могут ингибировать каталитическую активность рецепторных или внутриклеточных киназ, останавливая каскад ниже рецептора. Поскольку каскады усиливаются и формируются обратной связью, взаимосвязь между занятостью лекарством и клеточным ответом часто нелинейна, а некоторые лиганды избирательно задействуют определенные ветви пути (смещенная передача сигнала) (Pierce 2002; Cohen 2002; Niswender 2010).

Clinical relevance

Лекарства, действующие на передачу сигнала, охватывают большую часть фармакологии, от агонистов и антагонистов рецепторов, используемых во многих специальностях, до ингибиторов киназ, применяемых в онкологии и при воспалениях. Понимание того, где лекарство входит в сигнальный каскад, помогает объяснить спектр его эффектов и основу некоторых побочных эффектов. Эта тема описывает молекулярную основу сигнально-направленных лекарств для справки и образования и не предоставляет рекомендаций по дозировке или лечению.

Evidence & guidelines

Рецепторы, сопряженные с G-белком, являются одними из наиболее активно используемых мишеней для лекарств, и их сигнальная архитектура рассматривается в литературе по молекулярной фармакологии (Pierce 2002; Niswender 2010). Рост протеинкиназ как основного класса мишеней документирован в обзорах, посвященных конкретным мишеням (Cohen 2002), а обзоры классов мишеней количественно оценивают долю лекарств, которые действуют через сигнальные рецепторы и ферменты (Overington 2006).

History

Концепция внутриклеточной передачи сигнала возникла с открытием циклического АМФ как вторичного мессенджера в конце 1950-х годов и последующим выяснением роли G-белков и рецептор-сопряженных каскадов. Молекулярная характеристика семитрансмембранных рецепторов и протеинкиназ превратила эти каскады в определенные мишени для лекарств, кульминацией чего стала эра рецептор-направленной и киназа-направленной терапии (Pierce 2002; Cohen 2002).

Debates

Может ли смещенная передача сигнала приводить к созданию более безопасных лекарств?

Некоторые лиганды предпочтительно активируют одну ветвь сигнализации рецептора (например, G-белковые пути по сравнению с аррестиновыми путями), что порождает надежду на разделение полезных и вредных эффектов; остается спорным, надежно ли смещение приводит к улучшению терапевтического профиля.

Seminal works

• pierce-2002
• cohen-2002

Frequently asked questions

Что такое вторичный мессенджер?

Это внутриклеточная молекула, такая как циклический АМФ или кальций, концентрация которой изменяется при активации поверхностного рецептора; она переносит и усиливает сигнал от рецептора к нижестоящим эффекторам внутри клетки.

Как ингибиторы киназ вмешиваются в передачу сигналов?

Протеинкиназы передают сигналы путем фосфорилирования целевых белков. Ингибитор киназы блокирует этот каталитический этап, поэтому сигнальный каскад прерывается ниже рецептора, который обычно активирует киназу.