Механизм действия половых стероидов

Половые стероиды — андрогены, эстрогены и прогестины — действуют главным образом путем связывания внутриклеточных рецепторов, принадлежащих к суперсемейству ядерных рецепторов. Рецептор, связанный с гормоном, функционирует как лиганд-активируемый фактор транскрипции, связываясь со специфическими элементами ответа ДНК для регуляции экспрессии генов-мишеней; этот геномный механизм объясняет медленные, длительные эффекты половых стероидов, наряду с более быстрыми негеномными действиями.

Definition

Механизм действия половых стероидов — это способ, посредством которого андрогены, эстрогены и прогестины оказывают эффекты, главным образом путем связывания рецепторов суперсемейства ядерных рецепторов, которые действуют как лиганд-активируемые факторы транскрипции, регулирующие экспрессию генов, дополненный быстрой негеномной сигнализацией.

Scope

Тема охватывает суперсемейство ядерных рецепторов и их модульную структуру, геномный механизм действия стероидов через элементы ответа ДНК и корегуляторы, рецептор-специфическую сигнализацию для эстрогена и андрогена, а также существование быстрых негеномных эффектов. Это справочная тема по физиологии, которая не содержит клинических рекомендаций.

Core questions

• Как стероидные гормоны изменяют экспрессию генов в клетках-мишенях?
• Какова модульная структура ядерных стероидных рецепторов?
• Как элементы ответа и корегуляторы определяют транскрипционный ответ?
• Чем негеномные действия отличаются от классического геномного пути?

Key concepts

• Суперсемейство ядерных рецепторов
• Лиганд-связывающие и ДНК-связывающие домены
• Гормон-чувствительные элементы
• Коактиваторы и корепрессоры
• Эстрогеновые рецепторы (ERalpha и ERbeta)
• Андрогенный рецептор
• Геномное против негеномного действия

Key theories

Суперсемейство ядерных рецепторов

Стероидные рецепторы являются членами консервативного суперсемейства лиганд-активируемых факторов транскрипции с модульной доменной структурой (лиганд-связывающие и ДНК-связывающие домены), так что различные стероиды регулируют гены посредством общей молекулярной логики.

Геномная регуляция генов стероидными рецепторами

Рецепторы, связанные с гормоном, связываются со специфическими гормон-чувствительными элементами в генах-мишенях и рекрутируют корегуляторы для активации или подавления транскрипции — классический геномный механизм, лежащий в основе длительных эффектов половых стероидов.

Mechanisms

Липофильные половые стероиды пересекают плазматическую мембрану и связываются с внутриклеточными рецепторами суперсемейства стероидных/тиреоидных ядерных рецепторов, которые имеют модульную архитектуру с центральным ДНК-связывающим доменом и С-концевым лиганд-связывающим доменом (Evans, 1988; Mangelsdorf et al., 1995). Связывание лиганда активирует рецептор, который связывается со специфическими гормон-чувствительными элементами в регуляторных областях генов-мишеней и рекрутирует комплексы коактиваторов или корепрессоров для усиления или подавления транскрипции (Beato, 1989). Эстроген действует через два подтипа рецепторов, ERalpha и ERbeta, с различным тканевым распределением и генами-мишенями (Nilsson et al., 2001), а андрогены действуют через андрогенный рецептор, мутации которого вызывают спектр фенотипов андрогенной нечувствительности, что иллюстрирует центральную роль рецептора (Quigley et al., 1995). В дополнение к этому геномному пути, половые стероиды запускают быструю негеномную сигнализацию, которая не требует новой транскрипции генов.

Clinical relevance

Знание того, как половые стероиды действуют на молекулярном уровне, обеспечивает физиологическую основу для понимания реакций тканей-мишеней и последствий дефектов рецепторов, таких как андрогенная нечувствительность. Данная статья является образовательным справочником по механизмам; она не является предписывающей и не служит основой для диагностики или лечения.

History

Клонирование стероидных рецепторов в 1980-х годах показало, что они принадлежат к большому суперсемейству лиганд-активируемых факторов транскрипции с общей модульной структурой (Evans, 1988), и геномный механизм транскрипционной регуляции с помощью гормон-чувствительных элементов был сформулирован вскоре после этого (Beato, 1989). Обзор, посвященный второму десятилетию существования суперсемейства, консолидировал эту область (Mangelsdorf et al., 1995), а открытие второго рецептора эстрогена уточнило понимание действия эстрогена (Nilsson et al., 2001).

Debates

Насколько важны негеномные действия по сравнению с геномными?

Физиологическое значение быстрой, мембранно-инициированной негеномной стероидной сигнализации по сравнению с классическим геномным путем, а также идентификация рецепторов, опосредующих ее, остаются областями продолжающихся исследований.

Key figures

• Ronald Evans
• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• David Mangelsdorf

Seminal works

• evans-1988
• beato-1989
• mangelsdorf-1995

Frequently asked questions

Как половые стероиды изменяют поведение клеток?

Они связываются с внутриклеточными рецепторами суперсемейства ядерных рецепторов, которые действуют как лиганд-активируемые факторы транскрипции, связываясь с элементами ответа ДНК и рекрутируя корегуляторы для включения или выключения генов-мишеней, что изменяет белковый выход клетки.

Действуют ли половые стероиды только путем изменения экспрессии генов?

Классический путь — это геномная транскрипционная регуляция, но половые стероиды также вызывают быстрые негеномные эффекты, которые происходят слишком быстро, чтобы зависеть от новой транскрипции генов.