Нейроадаптация и толерантность

Нейроадаптация относится к устойчивым молекулярным, клеточным и синаптическим изменениям, которые происходят в мозге в ответ на многократное воздействие психоактивных веществ. Эти адаптации лежат в основе толерантности — необходимости в больших дозах для достижения того же эффекта — и зависимости, а также помогают объяснить, как мозг перестраивается в процессе развития аддикции.

Definition

Нейроадаптация — это совокупность компенсаторных и дезадаптивных изменений в нейронной структуре, передаче сигналов и синаптической пластичности, вызванных многократным воздействием психоактивных веществ; толерантность — это результирующее снижение эффекта вещества при данной дозе, требующее увеличения дозы для воспроизведения первоначального эффекта.

Scope

Эта тема охватывает формы пластичности, задействованные при хроническом употреблении психоактивных веществ: изменения рецепторов и сигнальных путей, синаптическое ремоделирование в цепях вознаграждения, концепции толерантности, зависимости и сенситизации, а также аллостатический сдвиг в установочной точке системы вознаграждения. Это механистический справочник, а не клиническое руководство по дозированию или управлению абстинентным синдромом.

Core questions

• Какие клеточные и синаптические изменения следуют за многократным воздействием психоактивных веществ?
• Чем толерантность, зависимость и сенситизация отличаются механистически?
• Как смещается установочная точка системы вознаграждения мозга при хроническом употреблении?
• Почему адаптации различаются между классами психоактивных веществ?

Key concepts

• Толерантность
• Физическая и психологическая зависимость
• Поведенческая сенситизация
• Синаптическая пластичность в цепях вознаграждения
• Даунрегуляция рецепторов и адаптация сигнальных путей
• Аллостатическая установочная точка системы вознаграждения
• Обучение и память, связанные с вознаграждением

Key theories

Аллостаз и сдвиг установочной точки системы вознаграждения

Куб и Волкоу предполагают, что хроническое употребление психоактивных веществ приводит мозг к новому аллостатическому состоянию, при котором функция вознаграждения подавляется, а системы антивознаграждения активируются, так что для ощущения нормального состояния требуется больше вещества, и возникают толерантность и негативный аффект.

Поэтапная нейропластичность аддикции

Каливас и О'Брайен рассматривают аддикцию как прогрессирующую через стадии пластичности — от острых изменений, вызванных психоактивными веществами, до относительно стабильной реорганизации глутаматергической сигнализации в кортико-стриарных цепях — которые закрепляют компульсивный поиск психоактивных веществ.

Mechanisms

Многократное воздействие психоактивных веществ вызывает компенсаторные изменения на нескольких уровнях: изменения количества и чувствительности рецепторов, изменения внутриклеточной сигнализации и экспрессии генов, а также ремоделирование синапсов в цепях, связанных с вознаграждением, таких как прилежащее ядро и префронтальная кора. Хайман и коллеги подчеркивают, что психоактивные вещества задействуют те же механизмы обучения и памяти, связанные с вознаграждением, которые используются для естественных вознаграждений, создавая устойчивые ассоциации. Эти адаптации могут проявляться как толерантность (снижение реакции на данную дозу), зависимость (состояние, при котором отмена вещества вызывает нарушения) или сенситизация (усиленная реакция на некоторые эффекты вещества). Куб и Волкоу описывают аллостатический сдвиг, при котором система вознаграждения подавляется, в то время как активируются системы стресса и антивознаграждения, а Каливас и О'Брайен подчеркивают глутаматергическую пластичность в кортико-стриарных путях. Специфические адаптации различаются для разных классов психоактивных веществ — опиаты и психостимуляторы, например, задействуют частично различные механизмы.

Clinical relevance

Нейроадаптация объясняет, почему эффекты психоактивных веществ меняются со временем и почему развивается зависимость — концепции, центральные для понимания толерантности и абстиненции в науках о здоровье. Эта статья описывает механизмы для образовательных целей и не является основой для дозирования или управления употреблением психоактивных веществ каким-либо конкретным лицом.

History

Толерантность и зависимость были клинически признаны задолго до того, как была понята их нейронная основа. В конце двадцатого века молекулярная нейробиология выявила вызванные психоактивными веществами изменения в рецепторах, сигнальных каскадах и экспрессии генов, а к 2000-м годам синаптическая пластичность в цепях вознаграждения — и ее пересечение с обучением и памятью — стала центральной темой. Интегративные модели, такие как аллостаз и поэтапная нейропластичность, затем поместили эти адаптации в более широкий цикл аддикции.

Debates

Являются ли адаптации, связанные с аддикцией, общими для всех классов психоактивных веществ?

Хотя дофаминергическая сигнализация вознаграждения является общей темой, специфические нейроадаптации и даже поведенческие профили различаются между классами психоактивных веществ, такими как опиаты и психостимуляторы, что усложняет выявление какого-либо единого механизма.

Key figures

• George Koob
• Nora Volkow
• Eric Nestler
• Steven Hyman
• Peter Kalivas

Seminal works

• koob-2009-neurocircuitry
• hyman-2006
• kalivas-2007

Frequently asked questions

В чем разница между толерантностью и зависимостью?

Толерантность — это снижение эффекта психоактивного вещества при данной дозе, поэтому для воспроизведения первоначального эффекта требуется больше; зависимость — это состояние мозга, вызванное нейроадаптацией, при котором прекращение приема вещества приводит к нарушениям и абстиненции.

Является ли сенситизация противоположностью толерантности?

Не совсем. Толерантность — это снижение реакции на некоторые эффекты психоактивного вещества, тогда как сенситизация — это усиление реакции на другие; оба явления могут развиваться при многократном употреблении, поскольку различные эффекты адаптируются в разных направлениях.