Опиоидная толерантность, зависимость и абстиненция

Многократное воздействие опиоидов вызывает адаптивные изменения в нервной системе: толерантность, при которой заданная доза со временем оказывает меньший эффект, и физическую зависимость, при которой резкое прекращение приема вызывает синдром отмены. Эти нейроадаптации отличаются от расстройства, связанного с употреблением опиоидов, хотя и связаны с ним, и их понимание является центральным в опиоидной фармакологии.

Definition

Опиоидная толерантность — это снижение реакции на заданную дозу опиоида после многократного воздействия; физическая зависимость — это адаптированное состояние, при котором резкое прекращение приема или введение антагониста вызывает характерный синдром отмены. Оба явления отражают нейроадаптивные реакции на длительную активацию опиоидных рецепторов.

Scope

Тема охватывает клеточные и системные адаптации, лежащие в основе опиоидной толерантности и физической зависимости, особенности абстинентного синдрома и концептуальное различие между физиологической зависимостью и аддикцией. Она рассматривает их как фармакологические и патофизиологические явления и не является руководством по клиническому лечению.

Core questions

• Какие клеточные и синаптические изменения вызывают опиоидную толерантность?
• Как развивается физическая зависимость и что вызывает абстиненцию?
• Чем толерантность и физическая зависимость отличаются от расстройства, связанного с употреблением опиоидов?
• Какой рецептор опосредует адаптации, лежащие в основе толерантности и абстиненции?

Key concepts

• Толерантность (снижение реакции со временем)
• Физическая зависимость
• Синдром отмены
• Нейроадаптация
• Десенсибилизация и даунрегуляция рецепторов
• Контр-адаптация в передаче сигналов цАМФ
• Отличие от расстройства, связанного с употреблением опиоидов

Mechanisms

Длительная активация опиоидных рецепторов запускает компенсаторные изменения на нескольких уровнях. На уровне рецепторов многократное воздействие агониста может вызвать десенсибилизацию и изменение трафика; внутри нейронов ингибированная система циклического АМФ компенсируется повышением регуляции, так что отмена опиоида оставляет сверхактивную систему, которая вызывает признаки абстиненции. Эти клеточные и синаптические адаптации лежат в основе развития толерантности и зависимости (Williams et al., 2001). То, что мю-рецептор необходим для этих эффектов, подтверждается отсутствием абстиненции у мышей с нокаутом мю-рецептора (Matthes et al., 1996). Толерантность и физическая зависимость являются физиологическими адаптациями, которые могут возникать при надлежащем терапевтическом использовании и концептуально отделены от компульсивного, вредного употребления, которое определяет расстройство, связанное с употреблением опиоидов (Volkow & McLellan, 2016).

Clinical relevance

Различение толерантности и физической зависимости от аддикции важно для интерпретации эффектов длительного воздействия опиоидов и обсуждения проблемы употребления опиоидов в сфере общественного здравоохранения. Эта статья описывает базовую фармакологию и патофизиологию для справки; она не является руководством по управлению зависимостью, абстиненцией или расстройством, связанным с употреблением опиоидов, которые требуют текущего клинического ухода.

Epidemiology

Длительное применение опиоидов для лечения хронической боли связано с развитием толерантности и физической зависимости, и у части пациентов наблюдается прогрессирование до злоупотребления или расстройства, связанного с употреблением опиоидов; данные опросов и наблюдений описывают, как начинается и поддерживается хроническое употребление опиоидов (Callinan et al., 2017; Volkow & McLellan, 2016).

History

Явления опиоидной толерантности и абстиненции были известны в клинике на протяжении веков, но их механистическая основа была выяснена в конце двадцатого века, когда были охарактеризованы клеточные адаптации, такие как повышение регуляции системы цАМФ и десенсибилизация рецепторов (Williams et al., 2001). Генетические исследования в 1990-х годах связали эти адаптации с мю-рецептором (Matthes et al., 1996), а опиоидный кризис двадцать первого века обострил внимание к различию между физиологической зависимостью и аддикцией (Volkow & McLellan, 2016).

Debates

Является ли физическая зависимость тем же, что и аддикция?

Физическая зависимость и толерантность — это физиологические адаптации, которые могут возникать при законном терапевтическом использовании опиоидов, тогда как расстройство, связанное с употреблением опиоидов, определяется компульсивным, вредным употреблением; смешение этих двух понятий привело к заблуждениям в клиническом и общественном дискурсе.

Key figures

• John T. Williams
• MacDonald Christie
• Brigitte Kieffer
• Nora Volkow

Seminal works

• williams-2001
• matthes-1996
• volkow-2016

Frequently asked questions

Означает ли толерантность, что человек зависим от опиоидов?

Нет. Толерантность и физическая зависимость являются ожидаемыми физиологическими адаптациями к многократному воздействию опиоидов и могут возникать при надлежащем терапевтическом использовании; расстройство, связанное с употреблением опиоидов, является отдельным состоянием, определяемым компульсивным, вредным употреблением, несмотря на последствия.

Почему резкое прекращение приема опиоидов вызывает абстиненцию?

Во время длительного воздействия нервная система производит компенсаторные адаптации, такие как повышение регуляции системы циклического АМФ; когда опиоид удаляется, эти адаптации остаются без противодействия, вызывая сверхактивность, которая проявляется как синдром отмены.