Механизмы анксиолитического и снотворного действия

Анксиолитические и снотворные препараты достигают своих эффектов главным образом за счет смещения возбуждающе-тормозного баланса мозга в сторону торможения. Доминирующий путь — потенцирование ГАМК-А-опосредованного торможения, характерное для бензодиазепинов, Z-препаратов и барбитуратов, действующих через различные участки. Отдельный серотонинергический путь через 5-HT1A-рецепторы, примером которого является буспирон, вызывает анксиолиз без седации.

Definition

Механизмы анксиолитического и снотворного действия — это молекулярные и уровневые процессы, посредством которых эти препараты снижают тревогу и способствуют седации или сну — главным образом путем усиления ГАМК-А-рецептор-опосредованной ингибирующей нейротрансмиссии, а также путем модуляции серотонинергической сигнализации 5-HT1A.

Scope

Эта тема объединяет молекулярные механизмы, охватывающие область: как положительная аллостерическая модуляция ГАМК-А-рецептора вызывает седацию и анксиолиз, как состав субтипов рецепторов диверсифицирует эти эффекты, контрастирующие действия барбитуратов и альтернативный серотонинергический (5-HT1A) механизм. Это механистический справочник синтетического уровня, который не содержит рекомендаций по дозировке или клинических рекомендаций.

Key concepts

• Возбуждающе-тормозной баланс
• Положительная аллостерическая модуляция ГАМК-А
• Модуляция, увеличивающая частоту, против модуляции, продлевающей длительность
• Селективность субтипов рецепторов
• Хлоридная проводимость и нейрональная гиперполяризация
• Агонизм 5-HT1A-рецепторов как альтернативный путь
• Связанный с механизмом профиль безопасности (эффект насыщения)

Key theories

Потенцирование ГАМК-А как основной тормозной механизм

Бензодиазепины и Z-препараты увеличивают частоту, а барбитураты — длительность открытия ГАМК-зависимых хлоридных каналов на различных аллостерических участках; результирующее увеличение тормозного тонуса является основным механизмом, лежащим в основе седации, анксиолиза и связанных эффектов.

Субтип-специфическая диссоциация эффектов

Различные субтипы ГАМК-А-рецепторов, определяемые в значительной степени их альфа-субъединицами, опосредуют разделяемые эффекты (например, седацию против анксиолиза), обеспечивая основу для понимания того, почему агенты различаются по профилю, и для разработки субтип-селективных препаратов.

Серотонинергический (5-HT1A) анксиолиз

Частичный агонизм на 5-HT1A-рецепторах, как в случае с буспироном, снижает тревогу через адаптивные серотонинергические изменения, а не потенцирование ГАМКергической системы, что объясняет его неседативный профиль и отсроченное начало действия.

Mechanisms

Объединяющей темой является усиление торможения. На ГАМК-А-рецепторе — пентамерном хлоридном канале — бензодиазепины и Z-препараты связываются с бензодиазепиновым участком и увеличивают частоту открытия ГАМК-зависимого канала, в то время как барбитураты связываются с отдельным участком и продлевают открытие, а при высокой концентрации могут открывать канал напрямую; все они увеличивают хлоридную проводимость и нейрональную гиперполяризацию (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). Поскольку модуляция бензодиазепинового участка зависит от эндогенной ГАМК, она имеет самоограничивающийся потолок, отсутствующий в механизме действия барбитуратов. Состав субъединиц рецептора диверсифицирует результат, при этом определенные альфа-субъединицы связаны с седативными или анксиолитическими эффектами (Rudolph & Knoflach, 2011; Nutt & Malizia, 2001). Механически отличный путь — серотонинергический: частичный агонизм буспирона на 5-HT1A-рецепторах вызывает анксиолиз через адаптивные изменения в серотонинергической сигнализации, а не прямую модуляцию ионных каналов, что приводит к неседативному эффекту с отсроченным началом (Loane & Politis, 2012).

Clinical relevance

Механистическое понимание объясняет, почему агенты в этой области имеют некоторые общие эффекты, но различаются по профилю и безопасности: ГАМК-зависимость объясняет относительно широкий терапевтический диапазон бензодиазепинов, механизм действия барбитуратов объясняет их более узкий диапазон, селективность субтипов объясняет различные профили эффектов, а серотонинергический путь объясняет отличительный характер буспирона (Olsen & Sieghart, 2009; Rudolph & Knoflach, 2011; Loane & Politis, 2012). Эта статья поддерживает критическую оценку литературы и не является основанием для принятия индивидуальных решений о лечении.

Evidence & guidelines

Существует широкий механистический консенсус в отношении того, что потенцирование ГАМК-А является основным путем действия для бензодиазепинов, Z-препаратов и барбитуратов, при этом селективность субтипов является активной темой исследований (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009; Rudolph & Knoflach, 2011), и что агонизм 5-HT1A обеспечивает альтернативный, неГАМКергический анксиолитический механизм (Loane & Politis, 2012). Заявления клинических рекомендаций выходят за рамки данной справочной статьи.

History

Механистическая картина развивалась от признания ГАМК основным тормозным нейротрансмиттером мозга в середине XX века, через идентификацию специфического бензодиазепинового участка на ГАМК-А-рецепторе, до структурного анализа и анализа субтипов, объясняющих функциональное разнообразие (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009; Rudolph & Knoflach, 2011). Введение буспирона в 1980-х годах установило серотонинергическую 5-HT1A-модуляцию как параллельный, неГАМКергический механизм анксиолиза (Loane & Politis, 2012).

Debates

Может ли механизм-ориентированный дизайн отделить желаемые эффекты от нежелательных?

Гипотеза субтипов предполагает, что селективное воздействие на определенные ГАМК-А-рецепторы может отделить анксиолиз от седации и зависимости, но преобразование этого механистического понимания в клинически превосходящие препараты до сих пор оказалось сложным.

Key figures

• Werner Sieghart
• Richard W. Olsen
• Erwin Sigel
• Uwe Rudolph
• David J. Nutt

Seminal works

• olsen-sieghart-2009
• sigel-steinmann-2012
• rudolph-knoflach-2011

Frequently asked questions

Каков общий механизм действия большинства анксиолитических и снотворных препаратов?

Большинство усиливают ГАМК-А-рецептор-опосредованное торможение. Бензодиазепины и Z-препараты увеличивают частоту открытия хлоридных каналов, а барбитураты продлевают его, повышая тормозной тонус и вызывая седацию и снятие тревоги.

Существует ли неГАМКергический способ фармакологического облегчения тревоги?

Да. Буспирон действует как частичный агонист серотониновых 5-HT1A-рецепторов, вызывая анксиолиз через серотонинергические механизмы, а не модуляцию ГАМК-А, что придает ему неседативный профиль и отсроченное начало действия.