Анксиолитические и седативно-снотворные средства

Анксиолитические и седативно-снотворные средства — это депрессанты центральной нервной системы, используемые для снятия тревоги, вызывания спокойствия и содействия сну. Доминирующий фармакологический класс действует путем усиления ингибирующей нейротрансмиссии на ГАМК-А рецепторе, механизм, общий для бензодиазепинов, более старых барбитуратов и новых небензодиазепиновых «Z-препаратов»; отдельный, неседативный анксиолитический механизм представлен буспироном, агонистом 5-HT1A рецепторов.

Definition

Анксиолитические и седативно-снотворные средства представляют собой гетерогенную группу препаратов, действующих на ЦНС, которые уменьшают тревогу (анксиолитики), вызывают успокаивающую седацию и при более высоких дозах способствуют или поддерживают сон (снотворные); большинство представителей потенцируют ГАМК-А-опосредованное ингибирование, тогда как буспирон действует как частичный агонист серотониновых 5-HT1A рецепторов.

Scope

Эта область знакомит читателя с основными группами лекарственных средств, используемых при тревоге и бессоннице, и рецепторными системами, через которые они действуют. Она объединяет подробные темы: бензодиазепины и модуляция ГАМК-А, небензодиазепиновые седативно-снотворные средства (Z-препараты и барбитураты), буспирон и агонизм 5-HT1A, проблема зависимости-толерантности-отмены, а также более широкие механизмы анксиолитического и снотворного действия. Это справочно-образовательная карта фармакологического механизма и классификации, а не руководство по назначению или лечению.

Sub-topics

• Зависимость, толерантность и синдром отмены бензодиазепинов
• Бензодиазепины и модуляция ГАМК-А рецепторов
• Буспирон и агонизм 5-HT1A-рецепторов
• Механизмы анксиолитического и снотворного действия
• Небензодиазепиновые седативно-снотворные средства (Z-препараты, барбитураты)

Key concepts

• ГАМК-А рецептор как основная молекулярная мишень
• Положительная аллостерическая модуляция хлоридной проводимости
• Анксиолитический против седативно-снотворного эффекта по континууму доза-эффект
• Бензодиазепины, Z-препараты и барбитураты как ГАМКергические семейства
• Буспирон и серотонинергический (5-HT1A) анксиолиз как неГАМКергический путь
• Толерантность, зависимость и синдром отмены как общие недостатки класса
• Терапевтический индекс и контраст безопасности между бензодиазепинами и барбитуратами

Mechanisms

Большинство агентов в этой области сходятся на ГАМК-А рецепторе, пентамерном лиганд-зависимом хлоридном канале, который опосредует быструю ингибирующую нейротрансмиссию. Бензодиазепины и Z-препараты связываются с аллостерическим (бензодиазепиновым) сайтом и увеличивают частоту открытия канала в присутствии ГАМК, тогда как барбитураты действуют на отдельном сайте и пролонгируют открытие канала; чистый эффект заключается в большем притоке хлорида, гиперполяризации нейронов и снижении возбудимости (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). Субтипный состав рецептора формирует профиль эффекта, так что рецепторы, содержащие различные альфа-субъединицы, связаны с седативным или анксиолитическим действием (Rudolph & Knoflach, 2011). Буспирон является основным исключением, вызывая анксиолиз через частичный агонизм на 5-HT1A рецепторах, а не через ГАМКергическое потенцирование (Goa & Ward, 1986).

Clinical relevance

Эти классы препаратов являются одними из наиболее широко изучаемых агентов ЦНС, и понимание их механизмов лежит в основе оценки данных по фармакотерапии тревоги и бессонницы. Эта область также затрагивает основные вопросы безопасности — сравнительно широкий терапевтический диапазон бензодиазепинов по сравнению с узким диапазоном и риском угнетения дыхания у барбитуратов, а также зависимость и риск синдрома отмены, характерные для ГАМКергических седативных средств (Lader, 2011). Содержание описывает механизм и классификацию и не является основанием для индивидуальных назначений или решений о лечении.

Evidence & guidelines

Механистическая литература сходится на потенцировании ГАМК-А как основной фармакологии бензодиазепинов, барбитуратов и Z-препаратов, при этом субтип-селективные эффекты являются активной темой исследований (Rudolph & Knoflach, 2011; Olsen & Sieghart, 2009). Нарративные и исторические обзоры документируют хорошо известную зависимость и риск синдрома отмены при длительном применении бензодиазепинов (Lader, 2011). Конкретные рекомендации клинических руководств выходят за рамки этой справочной области.

History

Современная эра началась с барбитуратов в начале двадцатого века, чей узкий терапевтический диапазон и риск передозировки стимулировали поиск более безопасных средств. Хлордиазепоксид и диазепам представили бензодиазепины в 1960-х годах, которые в значительной степени вытеснили барбитураты для лечения тревоги и бессонницы; буспирон появился в 1980-х годах как неседативный, неГАМКергический анксиолитик (Goa & Ward, 1986), а небензодиазепиновые Z-препараты были введены для лечения бессонницы еще позже. Растущее признание зависимости и синдрома отмены затем изменило взгляд на эти агенты (Lader, 2011).

Debates

Насколько благоприятен долгосрочный баланс риск-польза бензодиазепинов?

Обзоры признают явную краткосрочную эффективность при тревоге и бессоннице, но обсуждают величину вреда от зависимости, когнитивных нарушений и синдрома отмены при длительном применении, а также то, насколько сильно это должно ограничивать их роль.

Key figures

• Werner Sieghart
• Richard W. Olsen
• Uwe Rudolph
• David J. Nutt
• Malcolm Lader

Seminal works

• olsen-sieghart-2009
• rudolph-knoflach-2011
• lader-2011

Frequently asked questions

Что отличает анксиолитический эффект от седативно-снотворного?

Они лежат на континууме доза-эффект для многих ГАМКергических препаратов: более низкая доза, как правило, снимает тревогу (анксиолитический эффект), тогда как большая доза вызывает седацию и сон (снотворный эффект). Некоторые агенты, такие как буспирон, являются анксиолитиками без седативно-снотворного профиля.

Все ли анксиолитики действуют через ГАМК-А рецептор?

Нет. Бензодиазепины, барбитураты и Z-препараты действуют путем усиления ГАМК-А сигнализации, но буспирон вызывает анксиолиз через частичный агонизм на серотониновых 5-HT1A рецепторах, что является отдельным механизмом.