Бензодиазепины и модуляция ГАМК-А рецепторов

Бензодиазепины — это седативно-анксиолитические препараты, которые действуют как положительные аллостерические модуляторы ГАМК-А рецепторов. Они связываются с участком на границе альфа- и гамма-субъединиц и, только в присутствии ГАМК, увеличивают частоту открытия хлорных каналов, усиливая основной тормозной сигнал мозга и вызывая анксиолитический, седативный, снотворный, противосудорожный и миорелаксирующий эффекты.

Definition

Бензодиазепины — это класс депрессантов ЦНС, которые усиливают функцию ГАМК-А рецепторов, связываясь с аллостерическим бензодиазепиновым участком и увеличивая частоту открытия ГАМК-зависимых хлорных каналов, тем самым потенцируя тормозную нейротрансмиссию.

Scope

Эта тема охватывает взаимодействие бензодиазепинов с ГАМК-А рецептором, аллостерический (увеличивающий частоту) характер их действия, роль состава субъединиц рецептора в формировании их различных поведенческих эффектов, а также причины их характерного профиля безопасности и толерантности на рецепторном уровне. Это механистический справочник, который не содержит рекомендаций по дозировке или назначению.

Key concepts

• Положительная аллостерическая модуляция
• Бензодиазепиновый участок связывания (граница альфа-гамма)
• ГАМК-зависимость эффекта (отсутствие прямого открытия канала)
• Увеличение частоты открытия хлорных каналов
• Селективность по подтипам альфа-субъединиц
• Флумазенил как антагонист бензодиазепинового участка
• Потолочный эффект на депрессию ЦНС относительно барбитуратов

Key theories

Подтип-специфическое опосредование действия бензодиазепинов

Генетические и фармакологические исследования показывают, что различные подтипы ГАМК-А рецепторов, определяемые их альфа-субъединицами, опосредуют разделяемые эффекты бензодиазепинов — седация связана с рецепторами, содержащими альфа1, а анксиолиз — с рецепторами, содержащими альфа2/альфа3, что лежит в основе поиска селективных по подтипам препаратов.

Mechanisms

ГАМК-А рецептор представляет собой пентамерный лиганд-зависимый хлорный канал, обычно состоящий из двух альфа-, двух бета- и одной гамма-субъединицы. Бензодиазепины связываются на границе альфа-гамма субъединиц и действуют как положительные аллостерические модуляторы: они сами не открывают канал, но, когда ГАМК связана, увеличивают частоту открытия канала, усиливая приток хлора и нейронное торможение (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). Поскольку эффект требует эндогенной ГАМК, бензодиазепины имеют самоограничивающийся («потолочный») эффект на депрессию ЦНС, что способствует их относительно широкому терапевтическому диапазону. Состав субъединиц определяет функциональную специализацию: исследования на мышах с точечными мутациями показали, что седативное действие в значительной степени опосредуется рецепторами, содержащими альфа1, в то время как анксиолитический и связанные с ним эффекты включают рецепторы, содержащие альфа2/альфа3 (Rudolph et al., 1999; Rudolph & Knoflach, 2011). Антагонист бензодиазепинового участка флумазенил обращает эти эффекты.

Clinical relevance

Бензодиазепины являются референтными агентами для понимания ГАМКергического анксиолиза и седации, а концепция подтипов лежит в основе текущих усилий по разделению желаемых и нежелательных эффектов (Nutt & Malizia, 2001; Rudolph & Knoflach, 2011). ГАМК-зависимость их действия также объясняет, на механистическом уровне, их относительно благоприятный профиль при передозировке по сравнению с барбитуратами. Эта статья описывает механизм и не является основой для индивидуальных решений о назначении.

Evidence & guidelines

Механистический консенсус о том, что бензодиазепины являются положительными аллостерическими модуляторами ГАМК-А, хорошо установлен (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). Приписывание специфических поведенческих эффектов подтипам в значительной степени основано на трансгенных исследованиях точечных мутаций (Rudolph et al., 1999) и последующих обзорах (Rudolph & Knoflach, 2011); клинические рекомендации по назначению здесь не рассматриваются.

History

Хлордиазепоксид (1960) и диазепам (1963) положили начало эре бензодиазепинов и быстро вытеснили барбитураты для лечения тревоги и бессонницы благодаря их более широкому диапазону безопасности. Идентификация специфического бензодиазепинового участка связывания на ГАМК-А рецепторе в конце 1970-х годов дала молекулярную основу для их действия, а трансгенные исследования в 1999 году приписали различные эффекты конкретным подтипам рецепторов (Rudolph et al., 1999), переориентировав область на поиск селективных по подтипам препаратов (Rudolph & Knoflach, 2011).

Debates

Могут ли селективные по подтипам соединения разделить анксиолиз от седации и зависимости?

Исследования на животных, приписывающие седацию альфа1 и анксиолиз альфа2/альфа3 рецепторам, стимулировали разработку селективных по подтипам препаратов, но преобразование этого в клинически полезные, неседативные, не вызывающие зависимости анксиолитики оказалось сложным.

Key figures

• Hanns Mohler
• Uwe Rudolph
• Erwin Sigel
• Werner Sieghart
• David J. Nutt

Seminal works

• rudolph-1999
• sigel-steinmann-2012
• rudolph-knoflach-2011

Frequently asked questions

Открывают ли бензодиазепины ГАМК-А хлорный канал напрямую?

Нет. Они являются положительными аллостерическими модуляторами: они требуют присутствия ГАМК и увеличивают частоту открытия канала, а не открывают канал сами. Эта ГАМК-зависимость обеспечивает им потолочный эффект на депрессию ЦНС.

Почему разные бензодиазепины или дозы вызывают седацию или облегчение тревоги?

ГАМК-А рецепторы с разными альфа-субъединицами опосредуют разные эффекты. Исследования связывают седацию в основном с рецепторами, содержащими альфа1, а анксиолиз — с рецепторами, содержащими альфа2/альфа3, что является обоснованием для разработки селективных по подтипам соединений.