Небензодиазепиновые седативно-снотворные средства (Z-препараты, барбитураты)

Эта тема охватывает седативно-снотворные препараты, которые действуют на систему ГАМК-А, но не являются бензодиазепинами: «Z-препараты» (золпидем, залеплон, зопиклон, эсзопиклон), которые связываются с бензодиазепиновым участком с предпочтением к рецепторам, содержащим альфа1-субъединицу, и более старые барбитураты, которые действуют на отдельный участок и пролонгируют открытие канала. Эти два семейства иллюстрируют контрастные подходы к ГАМКергической седации и очень разные пределы безопасности.

Definition

Небензодиазепиновые седативно-снотворные средства — это препараты, активные в отношении ГАМК-А, которые структурно отличаются от бензодиазепинов: Z-препараты представляют собой химически разнообразные агенты, которые действуют на бензодиазепиновый участок (часто с селективностью к альфа1-субъединице) для стимуляции сна, в то время как барбитураты связываются с отдельным участком на рецепторе и пролонгируют продолжительность открытия хлоридного канала.

Scope

В данной статье сравниваются молекулярные мишени, селективность и фармакологические характеристики Z-препаратов и барбитуратов с прототипом бензодиазепинов. В ней рассматривается, почему Z-препараты позиционируются как снотворные средства и почему барбитураты имеют узкий терапевтический диапазон. Это механистический и классификационный справочник, который не содержит рекомендаций по дозировке или клинических рекомендаций.

Key concepts

• Z-препараты (золпидем, залеплон, зопиклон, эсзопиклон)
• Преимущественное связывание с рецепторами бензодиазепинового участка, содержащими альфа1 (омега1) субъединицу
• Барбитураты и отдельный барбитуратный участок
• Модуляция, увеличивающая частоту (подобно бензодиазепинам) против модуляции, пролонгирующей продолжительность (барбитураты)
• Прямая активация канала барбитуратами в высокой концентрации
• Узкий терапевтический индекс барбитуратов
• Селективность как стратегия разработки снотворных средств

Mechanisms

Z-препараты имеют небензодиазепиновую структуру, но действуют на бензодиазепиновый сайт связывания ГАМК-А рецептора, часто с предпочтением к рецепторам, содержащим альфа1-субъединицу (исторически «омега1»), которые ассоциированы с седативно-снотворными эффектами; как и бензодиазепины, они увеличивают частоту открытия хлоридного канала, регулируемого ГАМК (Lloyd et al., 1988; Sanger et al., 1996). Барбитураты действуют на отдельный сайт того же рецептора и вместо этого пролонгируют продолжительность открытия канала; в высоких концентрациях они также могут открывать канал напрямую, независимо от ГАМК (Olsen & Sieghart, 2009; Sigel & Steinmann, 2012). Это ГАМК-независимое действие при высокой экспозиции лежит в основе крутой зависимости доза-эффект и узкого терапевтического диапазона барбитуратов, в отличие от ГАМК-зависимого «потолка», характерного для бензодиазепинов и Z-препаратов.

Clinical relevance

Эти агенты являются эталонными примерами того, как селективность и механизм действия формируют седативно-снотворный профиль: Z-препараты были разработаны для предпочтительного снотворного действия по сравнению с другими ГАМКергическими эффектами, в то время как барбитураты иллюстрируют цену безопасности ГАМК-независимой активации канала. Понимание этих механизмов способствует критической оценке литературы по фармакологии бессонницы. Содержание является описательным и не является основанием для индивидуальных решений о назначении.

Evidence & guidelines

Действие Z-препаратов на бензодиазепиновый участок с предпочтением к альфа1-субъединице и отчетливое действие барбитуратов, пролонгирующее продолжительность открытия канала, хорошо установлены в литературе по рецепторной фармакологии (Lloyd et al., 1988; Sanger et al., 1996; Olsen & Sieghart, 2009). Конкретные заявления клинических рекомендаций по использованию снотворных средств выходят за рамки данной справочной статьи.

History

Барбитураты доминировали в использовании седативно-снотворных средств в первой половине двадцатого века, пока риск передозировки и потенциал зависимости не привели к переходу на бензодиазепины. С 1980-х годов химически отличные Z-препараты — зопиклон, золпидем, а затем залеплон и эсзопиклон — были введены в качестве снотворных средств, разработанных для преимущественного действия на рецепторы, содержащие альфа1-субъединицу (Lloyd et al., 1988; Sanger et al., 1996), позиционируя их как агонисты бензодиазепинового участка с профилем, ориентированным на снотворное действие.

Key figures

• David J. Sanger
• Kenneth G. Lloyd
• Richard W. Olsen
• Werner Sieghart

Seminal works

• sanger-1996
• lloyd-1988
• olsen-sieghart-2009

Frequently asked questions

Являются ли Z-препараты бензодиазепинами?

Нет. Z-препараты (золпидем, залеплон, зопиклон, эсзопиклон) химически отличаются от бензодиазепинов, но они действуют на тот же бензодиазепиновый сайт связывания на ГАМК-А рецепторе, часто с предпочтением к рецепторам, содержащим альфа1-субъединицу, связанным с седацией.

Почему барбитураты считаются менее безопасными, чем бензодиазепины?

Барбитураты пролонгируют открытие канала и, в высокой концентрации, могут открывать ГАМК-А хлоридный канал напрямую без ГАМК. Это ГАМК-независимое действие устраняет самоограничивающий «потолок», наблюдаемый при применении бензодиазепинов, что дает барбитуратам более узкий терапевтический диапазон.