Терапевтическая иммуносупрессия и медикаментозный иммунодефицит

Терапевтическая иммуносупрессия — это преднамеренное фармакологическое подавление иммунных реакций, используемое для предотвращения отторжения трансплантата и контроля аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Поскольку она ослабляет те же защитные механизмы, которые предохраняют от инфекций, иммуносупрессивная терапия также является основной ятрогенной причиной вторичного иммунодефицита, создавая компромисс между контролем нежелательного иммунитета и сохранением защиты организма.

Definition

Терапевтическая иммуносупрессия — это преднамеренное снижение активности иммунной системы с помощью лекарств или других вмешательств, применяемое при трансплантации и иммуноопосредованных заболеваниях. Медикаментозный иммунодефицит — это возникающий вторичный иммунодефицит, при котором подавление эффекторной функции иммунитета увеличивает восприимчивость к инфекциям и, при использовании некоторых агентов, к злокачественным новообразованиям.

Scope

Данная статья рассматривает иммуносупрессию как терапевтическую стратегию и как признанную причину медикаментозного иммунодефицита. В ней представлен обзор основных механистических классов иммуносупрессивных агентов и концепция чистого состояния иммуносупрессии, помещая медикаментозную иммунную недостаточность в более широкую категорию вторичного иммунодефицита, в качестве справочной, а не предписывающей информации.

Core questions

• Какими механизмами основные классы иммуносупрессивных препаратов снижают иммунные реакции?
• Как терапевтическая иммуносупрессия становится причиной вторичного иммунодефицита?
• Что подразумевается под «чистым состоянием иммуносупрессии» и какой компромисс оно представляет?

Key concepts

• Ингибиторы кальциневрина
• Антипролиферативные агенты
• Кортикостероиды
• Ингибиторы mTOR
• Биологические и моноклональные антитела-иммуносупрессанты
• Чистое состояние иммуносупрессии
• Риск оппортунистических инфекций
• Ятрогенный (медикаментозный) иммунодефицит
• Профилактика отторжения трансплантата

Mechanisms

Иммуносупрессивные агенты действуют на различных этапах иммунного ответа. Кортикостероиды широко подавляют экспрессию воспалительных генов и функцию лимфоцитов; ингибиторы кальциневрина блокируют сигнальный путь, который стимулирует выработку цитокинов Т-клетками; антипролиферативные агенты ингибируют синтез нуклеотидов, необходимый делящимся лимфоцитам; ингибиторы mTOR прерывают сигналы пролиферации лимфоцитов; а биологические агенты нацелены на специфические цитокины, поверхностные молекулы или популяции клеток (Halloran, 2004; Allison, 2000). Каждый из них ослабляет часть иммунной функции, и их комбинированный эффект определяет общую уязвимость пациента, часто суммируемую как чистое состояние иммуносупрессии. Поскольку те же эффекторные звенья защищают от патогенов, предсказуемой ценой является повышенная восприимчивость к оппортунистическим и реактивирующимся инфекциям, что концептуально ставит медикаментозный иммунодефицит в один ряд с другими приобретенными иммунодефицитами, такими как ВИЧ (Deeks, 2015).

Clinical relevance

Понимание того, какой иммунный путь подавляет данный агент, лежит в основе концептуализации инфекционных рисков иммуносупрессии, а идея чистого состояния иммуносупрессии объясняет, почему комбинации имеют большее значение, чем любой отдельный препарат. В качестве справочной темы эта статья описывает механизмы и компромиссы на концептуальном уровне; она не содержит рекомендаций по дозировке, режиму или индивидуализированному лечению.

Epidemiology

Терапевтическая иммуносупрессия широко используется при трансплантации солидных органов и стволовых клеток, а также при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях, что делает медикаментозный иммунодефицит одной из наиболее распространенных форм вторичной иммунной недостаточности в системах здравоохранения стран с высоким уровнем дохода. Связанные с этим риски инфекций и, для некоторых агентов, злокачественных новообразований хорошо известны как основная цена этих методов лечения (Halloran, 2004; Allison, 2000).

Evidence & guidelines

Обзоры иммуносупрессии при трансплантации описывают механистические классы и их последствия (Halloran, 2004), а исторический синтез прослеживает развитие иммуносупрессивной фармакологии (Allison, 2000). Рассмотрение медикаментозного иммунодефицита как вторичного иммунодефицита опирается на более широкую литературу по приобретенным иммунодефицитам (Deeks, 2015).

History

Современная трансплантация стала возможной только с появлением иммуносупрессивных препаратов, начиная с кортикостероидов и азатиоприна и преобразившись в конце двадцатого века с внедрением циклоспорина, а затем ингибиторов кальциневрина. Последовательные классы расширили возможности контроля нежелательного иммунитета, в то время как клинический опыт ясно показал, что ценой подавления является повышенная восприимчивость к инфекциям, определяя медикаментозный иммунодефицит как отдельную сущность (Allison, 2000; Halloran, 2004).

Key figures

• Philip Halloran
• Anthony Allison
• Jean Borel

Seminal works

• halloran-2004
• allison-2000
• deeks-2015

Frequently asked questions

Как лекарство может вызвать иммунодефицит?

Иммуносупрессивные препараты преднамеренно снижают иммунную активность для контроля отторжения трансплантата или аутоиммунных заболеваний, но то же подавление ослабляет защиту от патогенов, поэтому признанным побочным эффектом является приобретенный (медикаментозный) иммунодефицит с повышенной восприимчивостью к инфекциям.

Что такое «чистое состояние иммуносупрессии»?

Это концептуальное обобщение общей уязвимости пациента к инфекциям, возникающей в результате комбинированного действия всех иммуносупрессивных факторов, признающее, что общий объем, а не какой-либо отдельный препарат, определяет риск.