Первичные иммунодефициты: комбинированные и B-клеточные нарушения

Эта тема охватывает врожденные нарушения иммунитета, которые ухудшают адаптивный иммунитет посредством дефектного производства антител или комбинированного нарушения функций как Т-клеток, так и В-клеток. Спектр варьируется от тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД), педиатрической неотложной ситуации, при которой отсутствуют как клеточное, так и гуморальное звенья иммунитета, до преимущественно антительных дефицитов, таких как агаммаглобулинемия и общая вариабельная иммунная недостаточность, проявляющихся рецидивирующими бактериальными инфекциями.

Definition

Комбинированные иммунодефициты — это врожденные нарушения, при которых дефектны как Т-клеточный, так и В-клеточный адаптивный иммунитет; при тяжелом комбинированном иммунодефиците (ТКИД) дефект является глубоким и проявляется рано. В-клеточные (антитело/гуморальные) иммунодефициты — это врожденные нарушения, которые в первую очередь нарушают выработку иммуноглобулинов, в то время как количество Т-клеток может быть сохранено, как при Х-сцепленной агаммаглобулинемии и общей вариабельной иммунной недостаточности.

Scope

Статья рассматривает комбинированные и B-клеточные категории международной классификации врожденных нарушений иммунитета: тяжелые и комбинированные иммунодефициты, агаммаглобулинемию, общую вариабельную иммунную недостаточность, селективный дефицит IgA и связанные с ними дефекты антител. В ней описывается, как эти расстройства классифицируются по пораженной лимфоцитарной линии и по характеру вызываемых ими инфекций, в качестве справочного материала, а не диагностического или лечебного протокола.

Core questions

• Является ли дефект чисто гуморальным (антитела) или комбинированным (как Т, так и В-клетки)?
• Какой характер инфекции отличает дефицит антител от комбинированного иммунодефицита?
• Почему ТКИД считается педиатрической неотложной ситуацией, требующей раннего распознавания?

Key concepts

• Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД)
• Типирование линий T-B-NK при ТКИД
• Х-сцепленная агаммаглобулинемия (Брутон)
• Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН)
• Селективный дефицит IgA
• Гипогаммаглобулинемия
• Дефекты рекомбинации переключения классов (гипер-IgM)
• Неонатальный скрининг с помощью анализа TREC
• Рецидивирующая пиогенная бактериальная инфекция

Mechanisms

При комбинированных иммунодефицитах дефекты в генах, регулирующих развитие, сигнализацию или выживание лимфоцитов, препятствуют образованию функциональных Т-клеток, и поскольку помощь В-клеткам зависит от Т-клеток, антительный ответ также нарушается; при ТКИД результатом является младенец без эффективного адаптивного иммунитета, уязвимый для вирусных, грибковых и оппортунистических инфекций с первых месяцев жизни (Fischer, 2002). Классификация подразделяет ТКИД по отсутствующим линиям (например, профили T-B-NK), что отражает лежащий в основе молекулярный дефект (Tangye, 2022). При преимущественно антительных дефицитах блок находится в развитии В-клеток или терминальной дифференцировке: Х-сцепленная агаммаглобулинемия приводит к исчезновению зрелых В-клеток и иммуноглобулинов, тогда как общая вариабельная иммунная недостаточность представляет собой гетерогенное нарушение выработки антител, которое часто также сопровождается аутоиммунными и воспалительными осложнениями (Cunningham-Rundles, 2012). Общим следствием нарушения выработки антител является восприимчивость к инкапсулированным и другим пиогенным бактериям (Notarangelo, 2010).

Clinical relevance

Различие между изолированным дефицитом антител и комбинированным иммунодефицитом определяет подход к пациенту с рецидивирующими инфекциями, а ТКИД является архетипическим состоянием, для которого был разработан неонатальный скрининг. В качестве справочной темы он объясняет, как эти расстройства классифицируются и связаны с характерными инфекциями; он носит образовательный характер и не заменяет клиническую оценку или лечение (Bonilla, 2015).

Epidemiology

Преимущественно антительные дефициты являются наиболее распространенной категорией врожденных нарушений иммунитета, при этом селективный дефицит IgA является наиболее частым, а общая вариабельная иммунная недостаточность — наиболее частым симптоматическим дефицитом антител. ТКИД встречается реже, но без лечения обычно смертелен в младенчестве, поэтому во многих регионах был принят популяционный неонатальный скрининг с использованием анализа кругов эксцизии рецепторов Т-клеток (TREC) (Bonilla, 2015; Notarangelo, 2010).

Evidence & guidelines

Категории и их молекулярные основы кодифицированы в классификации врожденных нарушений иммунитета IUIS (Tangye, 2022), а совместный практический параметр суммирует подходы к первичным иммунодефицитам (Bonilla, 2015). Обзоры посвящены ТКИД и его лечению (Fischer, 2002) и клинической гетерогенности общей вариабельной иммунной недостаточности (Cunningham-Rundles, 2012).

History

Описание Брутоном в 1952 году агаммаглобулинемии у мальчика с рецидивирующей инфекцией установило, что один иммунный компонент может отсутствовать врожденно, а последующие десятилетия определили ТКИД и синдромы дефицита антител на клеточном и молекулярном уровне. ТКИД стал первым заболеванием человека, лечимым трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, и ранней мишенью генной терапии, в то время как популяционный неонатальный скрининг позже преобразовал его раннее выявление (Fischer, 2002; Tangye, 2022).

Key figures

• Alain Fischer
• Charlotte Cunningham-Rundles
• Luigi Notarangelo
• Stuart Tangye
• Ogden Bruton

Seminal works

• tangye-2022
• fischer-2002
• cunningham-rundles-2012
• notarangelo-2010

Frequently asked questions

Что отличает комбинированный иммунодефицит от чистого дефицита антител?

При комбинированном иммунодефиците нарушены функции как Т-клеток, так и В-клеток, поэтому пациент уязвим для вирусных, грибковых и оппортунистических инфекций, а также бактериальных; при чистом дефиците антител (В-клеток) Т-клетки в значительной степени сохранены, и основная проблема — рецидивирующая пиогенная бактериальная инфекция.

Почему тяжелый комбинированный иммунодефицит скринируется у новорожденных?

Поскольку нелеченный ТКИД обычно смертелен в течение первого года жизни, а раннее выявление до возникновения инфекций позволяет спланировать окончательное лечение; анализ TREC на пятнах крови новорожденных выявляет отсутствие вновь образованных Т-клеток, что характерно для ТКИД.