Ингибиторы кальциневрина

Ингибиторы кальциневрина (ИКН) — это класс иммуносупрессивных препаратов, в основном циклоспорин и такролимус, которые блокируют активацию Т-лимфоцитов путем ингибирования фосфатазы кальциневрина. Они составляют основу большинства поддерживающих режимов после трансплантации солидных органов, но их применение ограничено характерной хронической нефротоксичностью и другими дозозависимыми побочными эффектами.

Definition

Ингибиторы кальциневрина — это иммуносупрессивные агенты, которые связываются с внутриклеточными иммунофилинами для ингибирования кальциневрина, предотвращая дефосфорилирование и ядерную транслокацию NFAT и тем самым блокируя транскрипцию интерлейкина-2 и активацию Т-клеток.

Scope

Эта тема охватывает механизм, посредством которого ингибиторы кальциневрина подавляют активацию Т-клеток, два основных агента этого класса, их роль в качестве центрального компонента поддерживающей иммуносупрессии и компромисс, связанный с их нефротоксичностью. Это справочное описание класса препаратов, а не руководство по назначению или мониторингу у отдельных пациентов.

Core questions

• Как ингибирование кальциневрина предотвращает активацию Т-клеток?
• Чем циклоспорин и такролимус отличаются по своим иммунофилиновым мишеням и клиническому профилю?
• Почему ингибиторы кальциневрина занимают центральное место в поддерживающей иммуносупрессии, несмотря на их токсичность?
• Какова природа и значение нефротоксичности ингибиторов кальциневрина?

Key concepts

• Циклоспорин и такролимус
• Иммунофилины (циклофилин и FKBP-12)
• Кальциневрин и путь NFAT
• Блокада транскрипции интерлейкина-2
• Терапевтический лекарственный мониторинг (концепция)
• Острая и хроническая нефротоксичность ингибиторов кальциневрина

Mechanisms

Циклоспорин связывается с циклофилином, а такролимус — с FK-связывающим белком-12; каждый образующийся комплекс препарат-иммунофилин ингибирует кальций- и кальмодулин-зависимую фосфатазу кальциневрин. Блокируя кальциневрин, препараты предотвращают дефосфорилирование ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT), поэтому NFAT не может проникнуть в ядро для запуска транскрипции интерлейкина-2 и других цитокинов, необходимых для активации Т-клеток и клональной экспансии. Те же кальциневрин-зависимые пути действуют и в неиммунных тканях, что лежит в основе вазоконстрикторных и тубулярных эффектов, ответственных за нефротоксичность. Поскольку эти агенты имеют узкий терапевтический диапазон, мониторинг уровня в крови концептуально является неотъемлемой частью их применения.

Clinical relevance

Ингибиторы кальциневрина являются агентами, вокруг которых строится большинство современных поддерживающих режимов, а их нефротоксичность является основной причиной долгосрочного снижения функции почечного аллотрансплантата и нативных почек. Понимание этого класса проясняет, почему изучаются стратегии минимизации и отмены. Эта статья объясняет фармакологию и ее последствия для справочных целей и не содержит инструкций по дозированию или мониторингу.

History

Внедрение циклоспорина в клиническую трансплантологию в конце 1970-х — начале 1980-х годов резко улучшило раннюю выживаемость трансплантатов и положило начало современной эре иммуносупрессии. Такролимус, более мощный ингибитор кальциневрина, действующий через другой иммунофилин, был впоследствии введен и во многих программах вытеснил циклоспорин в качестве предпочтительного агента. Признание хронической нефротоксичности ингибиторов кальциневрина впоследствии стимулировало усилия по минимизации, отмене или избеганию этих препаратов.

Debates

Следует ли минимизировать или отменять ингибиторы кальциневрина для ограничения нефротоксичности?

Хроническая нефротоксичность ингибиторов кальциневрина способствует долгосрочному повреждению трансплантата, что мотивирует стратегии минимизации, конверсии и отмены; однако снижение воздействия может увеличить риск отторжения, поэтому оптимальный баланс остается предметом дискуссий.

Seminal works

• halloran-2004
• naesens-2009

Frequently asked questions

В чем разница между циклоспорином и такролимусом?

Оба ингибируют кальциневрин и блокируют активацию Т-клеток, но циклоспорин действует через иммунофилин циклофилин, тогда как такролимус действует через FK-связывающий белок-12; такролимус обычно более мощный и имеет несколько иной профиль побочных эффектов.

Почему ингибиторы кальциневрина связаны с повреждением почек?

Кальциневрин-зависимые пути также действуют в почках, поэтому ингибирование вызывает вазоконстрикцию и, со временем, хронические структурные изменения — нефротоксичность, которая ограничивает долгосрочное воздействие этого класса препаратов.