Первичные иммунодефициты: нарушения системы комплемента и фагоцитарных клеток

Эта тема охватывает врожденные ошибки врожденного иммунитета, при которых дефектны система комплемента или фагоцитарные клетки. Дефицит комплемента нарушает опсонизирующую, литическую и иммуноочищающую функции каскада, в то время как дефекты фагоцитов, такие как хроническая гранулематозная болезнь и дефицит адгезии лейкоцитов, нарушают рекрутирование и микробоубивающие функции нейтрофилов и макрофагов.

Definition

Дефициты комплемента — это врожденные ошибки, затрагивающие один или несколько белков каскада комплемента или его регуляторов, нарушающие опсонизацию, мембраноатаку и клиренс иммунных комплексов. Нарушения фагоцитарных клеток — это врожденные ошибки, нарушающие количество, адгезию, миграцию или микробицидную активность нейтрофилов и мононуклеарных фагоцитов, прототипом которых является хроническая гранулематозная болезнь, при которой дефектен респираторный взрыв, убивающий поглощенные микробы.

Scope

Статья рассматривает категории комплемента и фагоцитов в международной классификации врожденных ошибок иммунитета: дефициты ранних, терминальных и регуляторных компонентов комплемента, а также дефекты количества, адгезии и окислительного уничтожения фагоцитов. Она описывает, как каждый дефект соответствует характерной картине восприимчивости, служа справочным материалом, а не протоколом диагностики или лечения.

Core questions

• Какое звено врожденного иммунитета дефектно: комплемент или функция фагоцитов?
• Как уровень дефекта комплемента (ранний, терминальный или регуляторный) предсказывает его клиническую ассоциацию?
• Почему дефекты уничтожения фагоцитов вызывают инфекцию каталазоположительными организмами и образование гранулем?

Key concepts

• Каскад комплемента (классический, альтернативный, лектиновый пути)
• Дефицит ранних компонентов комплемента
• Дефицит терминальных компонентов (C5-C9) и восприимчивость к Neisseria
• Дефекты регуляторных белков комплемента
• Хроническая гранулематозная болезнь (дефект НАДФН-оксидазы)
• Респираторный (окислительный) взрыв
• Дефицит адгезии лейкоцитов
• Образование гранулем
• Каталазоположительные организмы

Mechanisms

Комплемент представляет собой ферментативный каскад, который опсонизирует микробы, собирает литический мембраноатакующий комплекс и очищает иммунные комплексы и апоптотические остатки; дефицит раннего компонента нарушает клиренс и предрасполагает к гнойным инфекциям и, характерно, к заболеваниям, связанным с иммунными комплексами, таким как волчаночноподобные синдромы, тогда как дефицит терминального компонента нарушает мембраноатакующий комплекс и обусловливает восприимчивость к диссеминированной инфекции Neisseria (Walport, 2001). Дефекты регуляторных белков вызывают неконтролируемую активацию комплемента. При нарушениях фагоцитов дефект заключается в клетках, которые поглощают и убивают микробы: при хронической гранулематозной болезни мутации в комплексе НАДФН-оксидазы подавляют респираторный взрыв, поэтому фагоциты поглощают, но не могут убивать каталазоположительные организмы, что приводит к рецидивирующим инфекциям и образованию гранулем (Holland, 2013). Дефицит адгезии лейкоцитов, напротив, нарушает опосредованную интегринами адгезию, необходимую фагоцитам для выхода из кровотока и достижения очага инфекции (Notarangelo, 2010; Tangye, 2022).

Clinical relevance

Специфические инфекционные признаки этих дефектов, такие как рецидивирующая инфекция Neisseria при дефиците терминального комплемента или инфекция каталазоположительными организмами при хронической гранулематозной болезни, являются центральными для концептуализации врожденного иммунодефицита. В качестве справочной темы эта статья объясняет эти ассоциации; она носит образовательный характер и не является основой для индивидуальной диагностики или лечения.

Epidemiology

Дефекты комплемента и фагоцитов вместе составляют меньшинство врожденных ошибок иммунитета, но вызывают некоторые из наиболее узнаваемых паттернов инфекций. Хроническая гранулематозная болезнь является наиболее хорошо охарактеризованным дефектом уничтожения фагоцитов, а дефицит терминального комплемента является признанной причиной рецидивирующей менингококковой болезни; оба эти состояния по отдельности редки (Holland, 2013; Walport, 2001).

Evidence & guidelines

Категории комплемента и фагоцитов определены в классификации врожденных ошибок иммунитета IUIS (Tangye, 2022). Двухчастный обзор Уолпорта остается стандартным синтезом биологии и дефицита комплемента (Walport, 2001), а специализированные обзоры обобщают хроническую гранулематозную болезнь (Holland, 2013) и более широкую структуру первичных иммунодефицитов (Notarangelo, 2010).

History

Дефициты комплемента были одними из самых ранних распознанных дефектов врожденного иммунитета, при этом дефицит терминального компонента был связан с рецидивирующими нейссериальными заболеваниями. Хроническая гранулематозная болезнь, впервые описанная в 1950-х годах как фатальное гранулематозное расстройство детского возраста, позже была показана как результат нарушения окислительного взрыва фагоцитов, что послужило парадигмой того, как врожденный дефект уничтожения вызывает специфический инфекционный признак (Walport, 2001; Holland, 2013).

Key figures

• Mark Walport
• Steven Holland
• Luigi Notarangelo
• Stuart Tangye

Seminal works

• tangye-2022
• walport-2001a
• holland-2013
• notarangelo-2010

Frequently asked questions

Почему дефицит терминального комплемента вызывает рецидивирующие инфекции Neisseria?

Терминальные компоненты комплемента (C5-C9) собирают мембраноатакующий комплекс, который особенно важен для прямого лизиса видов Neisseria; без него хозяин теряет ключевую защиту от этих организмов и склонен к рецидивирующим или диссеминированным нейссериальным инфекциям.

Что происходит при хронической гранулематозной болезни?

Мутации выводят из строя комплекс НАДФН-оксидазы фагоцитов, поэтому нейтрофилы и макрофаги могут поглощать микробы, но не могут генерировать активные формы кислорода, необходимые для уничтожения каталазоположительных организмов, что приводит к рецидивирующим инфекциям и воспалительным гранулемам.