Трансплантационная иммуносупрессия и терапевтические средства

Трансплантационная иммуносупрессия — это применение лекарственных средств, которые ослабляют иммунный ответ реципиента, чтобы трансплантированный орган или ткань не были отторгнуты. Поскольку те же агенты, которые защищают трансплантат, также ослабляют защитные силы организма хозяина, эта область организована вокруг балансирования предотвращения отторжения с вредом от чрезмерного подавления, в частности, инфекций, злокачественных новообразований и специфической токсичности лекарств.

Definition

Трансплантационная иммуносупрессия относится к скоординированному использованию иммуносупрессивных агентов для предотвращения и лечения отторжения аллотрансплантата при одновременном ограничении инфекционных, неопластических и метаболических осложнений, возникающих в результате подавления иммунной системы.

Scope

Эта область знакомит читателя с основными классами иммуносупрессивных агентов, используемых при трансплантации солидных органов, и со стратегией их комбинирования на этапах индукции и поддерживающей терапии. Она объединяет пять тем: ингибиторы кальциневрина, антипролиферативные агенты, моноклональные (и поликлональные) антитела, кортикостероиды и концепцию индукции-поддержания, которая их связывает. Это справочная информация по фармакологии и стратегии предотвращения отторжения, а не протокол лечения пациентов.

Sub-topics

• Антипролиферативные иммунодепрессанты
• Ингибиторы кальциневрина
• Кортикостероиды в трансплантологии
• Индукционная и поддерживающая иммуносупрессия
• Моноклональные антитела в трансплантологии

Core questions

• Как сбалансировать предотвращение отторжения с рисками инфекции, злокачественных новообразований и токсичности лекарств?
• Почему иммуносупрессивные препараты используются в комбинации, а не как монопрепараты?
• Чем отличаются цели и интенсивность иммуносупрессии между индукционной фазой и долгосрочной поддерживающей терапией?
• Что отличает механизмы действия основных классов лекарств, используемых после трансплантации?

Key concepts

• Отторжение аллотрансплантата (сверхострое, острое клеточное, опосредованное антителами, хроническое)
• Индукционная против поддерживающей иммуносупрессии
• Комбинированные (многокомпонентные) схемы
• Терапевтическое окно и баланс между отторжением и чрезмерной иммуносупрессией
• Токсичность классов лекарств (нефротоксичность, миелосупрессия, метаболические эффекты)
• Инфекции и злокачественные новообразования как последствия иммуносупрессии

Mechanisms

Агенты в этой области действуют на различные точки аллоиммунного ответа. Ингибиторы кальциневрина блокируют сигналы активации Т-клеток; антипролиферативные агенты нарушают клональное расширение лимфоцитов; антитела истощают или модулируют специфические популяции или рецепторы иммунных клеток; а кортикостероиды оказывают широкие противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты. Поскольку каждый класс нацелен на свой этап, комбинирование препаратов позволяет использовать более низкие дозы каждого и комплементарное подавление каскада отторжения. То же подавление, которое защищает трансплантат, предрасполагает к инфекциям и некоторым злокачественным новообразованиям, поэтому интенсивность титруется со временем, обычно наиболее высокая на ранней индукционной фазе и снижается до поддерживающего уровня.

Clinical relevance

Иммуносупрессия лежит в основе долгосрочного выживания трансплантированных органов, и понимание ее классов лекарств и компромиссов имеет центральное значение для оценки данных и результатов трансплантации. Эта область описывает, как предотвращается отторжение и как оцениваются связанные с ним риски на концептуальном уровне; это справочный материал, а не источник информации о дозировках или индивидуализированных решениях по лечению.

Epidemiology

Современная комбинированная иммуносупрессия обеспечила высокую выживаемость трансплантатов в течение одного года при трансплантации солидных органов, сместив доминирующие поздние причины потери трансплантата и смерти реципиента в сторону хронического отторжения, инфекций, сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований, что отражает кумулятивную иммуносупрессию и токсичность лекарств. Рекомендации KDIGO и крупные когортные анализы описывают эти долгосрочные закономерности, включая сердечно-сосудистую нагрузку среди реципиентов трансплантатов.

History

Область была преобразована с введением циклоспорина в конце 1970-х и 1980-х годов, что значительно улучшило выживаемость трансплантатов и утвердило ингибирование кальциневрина в качестве основы поддерживающей терапии. Последующие добавления микофенолата, ингибиторов mTOR, истощающих и неистощающих антител, а также блокады костимуляции расширили инструментарий, в то время как внимание сместилось от предотвращения раннего острого отторжения к управлению долгосрочными издержками хронической иммуносупрессии.

Debates

Как можно снизить долгосрочную токсичность ингибиторов кальциневрина без увеличения отторжения?

Ингибиторы кальциневрина эффективны, но способствуют хронической нефротоксичности и метаболическим нарушениям; стратегии минимизации, отмены и блокады костимуляции направлены на снижение этих издержек, но должны быть сопоставлены с повышенным риском отторжения.

Seminal works

• halloran-2004
• kdigo-2009

Frequently asked questions

Почему после трансплантации обычно комбинируют несколько иммуносупрессивных препаратов?

Различные классы действуют на разных этапах реакции отторжения, поэтому их комбинирование позволяет использовать более низкие дозы каждого агента, обеспечивает комплементарное подавление и лучший баланс между предотвращением отторжения и ограничением токсичности любого отдельного препарата.

Каковы основные риски самой иммуносупрессии?

Поскольку эти препараты ослабляют защитные силы организма хозяина, основными рисками являются инфекции и некоторые злокачественные новообразования, наряду со специфической для класса токсичностью, такой как нефротоксичность и метаболические эффекты.