Вирус папилломы человека и цервикальная интраэпителиальная неоплазия

Персистирующая инфекция, вызванная вирусом папилломы человека высокого риска (ВПЧ), является необходимой причиной цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) и инвазивного рака шейки матки. ЦИН описывает градуированные предраковые изменения в плоскоклеточном эпителии шейки матки, и ее распознавание в цитологии и гистологии — наряду с выявлением причинного вируса — формирует биологическую основу цервикальной цитопатологии и скрининга.

Definition

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия представляет собой спектр ассоциированных с ВПЧ диспластических изменений, ограниченных плоскоклеточным эпителием шейки матки, классифицируемых по доле пораженного эпителия (ЦИН 1-3) или как плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой и высокой степени, представляющие собой предшественник инвазивной плоскоклеточной карциномы.

Scope

Эта тема охватывает естественное развитие от ВПЧ-инфекции через продуктивную и трансформирующую инфекцию до степеней ЦИН и инвазии, задействованные вирусные онкобелки, морфологические корреляты, наблюдаемые в цитологии и гистологии, а также обоснование тестирования на ВПЧ и вакцинации. Это справочное описание нозологической единицы и ее механизма, а не индивидуальное клиническое руководство.

Core questions

• Как персистирующая инфекция ВПЧ высокого риска приводит к прогрессированию от инфекции к ЦИН и инвазивному раку?
• Какие вирусные онкобелки нарушают контроль клеточного цикла и как это проявляется морфологически?
• Как степени ЦИН и терминология LSIL/HSIL низкой/высокой степени связаны с риском развития рака?
• Как тестирование на ВПЧ и профилактическая вакцинация изменяют естественное течение и бремя заболевания?

Key concepts

• Типы ВПЧ высокого риска (например, ВПЧ-16 и ВПЧ-18)
• Персистирующая против транзиторной инфекции
• Вирусные онкобелки E6 и E7
• Продуктивная против трансформирующей инфекции
• Классификация ЦИН (ЦИН 1-3) и LSIL/HSIL
• Иммуногистохимия p16 как суррогатный маркер
• Профилактическая вакцинация против ВПЧ

Mechanisms

ВПЧ высокого риска инфицирует базальные кератиноциты зоны трансформации. При трансформирующей инфекции вирусные онкобелки E6 и E7 инактивируют опухолевые супрессоры p53 и ретинобластому (pRb) соответственно, что приводит к дерегуляции клеточного цикла и усилению геномной нестабильности. Это вызывает нарушение созревания, ядерную атипию и повышенную митотическую активность, которые определяют ЦИН и которые отшелушиваются в виде аномальных клеток, обнаруживаемых при цитологическом исследовании; гиперэкспрессия p16 служит гистологическим суррогатным маркером трансформирующей активности ВПЧ (zurhausen-2002, schiffman-2007).

Clinical relevance

Поскольку ВПЧ высокого риска необходим для развития рака шейки матки, выявление вируса и его предшественников позволяет прервать развитие заболевания до инвазии, а профилактическая вакцинация снижает частоту как ЦИН, так и инвазивного рака. Данная статья описывает сущность и механизм заболевания для справки; она не предоставляет индивидуальных рекомендаций по скринингу, диагностике или лечению.

Epidemiology

ДНК ВПЧ высокого риска обнаруживается практически во всех инвазивных раках шейки матки по всему миру, что устанавливает вирус как необходимую причину (walboomers-1999). Большинство инфекций являются транзиторными и спонтанно разрешаются; лишь меньшинство персистирует и прогрессирует, но рак шейки матки остается основной глобальной причиной смертности от рака. Популяционные исследования вакцинации против ВПЧ показывают существенное снижение частоты инвазивного рака шейки матки среди вакцинированных когорт (lei-2020).

History

Гипотеза Харальда цур Хаузена и последующая идентификация ВПЧ-16 и ВПЧ-18 при раке шейки матки, за что он разделил Нобелевскую премию 2008 года, переосмыслили цервикальную неоплазию как инфекционное заболевание. Крупные эпидемиологические исследования затем установили ВПЧ как необходимую причину, что привело к скринингу на основе ВПЧ и, с 2006 года, к профилактическим вакцинам, нацеленным на основные онкогенные типы (zurhausen-2002, walboomers-1999).

Debates

Как лучше всего предсказать, какие поражения ЦИН будут прогрессировать

Многие поражения низкой степени регрессируют, в то время как меньшинство прогрессирует, и выявление биомаркеров (таких как p16/Ki-67 или генотип ВПЧ и вирусная персистенция), которые отличают прогрессирующее заболевание от регрессирующего, остается активной областью исследований, имеющей значение для предотвращения избыточного лечения.

Key figures

• Harald zur Hausen
• Nubia Muñoz
• F. Xavier Bosch
• Mark Schiffman
• Jan Walboomers

Seminal works

• zurhausen-2002
• walboomers-1999
• schiffman-2007

Frequently asked questions

Означает ли наличие ВПЧ высокого риска, что человек заболеет раком шейки матки?

Нет. Большинство ВПЧ-инфекций проходят самостоятельно без развития заболевания. Лишь небольшая часть инфекций персистирует и в течение многих лет может вызывать предраковые изменения; именно поэтому скрининг сосредоточен на выявлении персистирующей инфекции и предшествующих поражений, а не транзиторной инфекции.

Какова связь между степенями ЦИН и терминами Bethesda LSIL/HSIL?

ЦИН 1 в целом соответствует LSIL (низкая степень, часто транзиторный эффект ВПЧ), в то время как ЦИН 2-3 соответствуют HSIL (высокая степень, трансформирующая инфекция с более высоким риском прогрессирования). Двухуровневая цитологическая терминология была принята для отражения этого биологического различия.