Генетическая основа предрасположенности к заболеваниям

Генетическая основа предрасположенности к заболеваниям касается того, как наследуемые вариации делают людей более или менее склонными к развитию распространенных заболеваний, которые не следуют простым менделевским закономерностям. Большинство распространенных состояний — таких как ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2-го типа и многие виды рака и аутоиммунных расстройств — являются многофакторными, возникающими в результате совокупности небольших эффектов многих генетических вариантов вместе с воздействием окружающей среды и образа жизни. Это контрастирует с моногенными заболеваниями, где одна мутация в значительной степени определяет развитие болезни.

Definition

Генетическая предрасположенность к заболеваниям — это наследуемый компонент риска многофакторных заболеваний, при котором множество генетических вариантов с индивидуально малым эффектом в сочетании с воздействием окружающей среды влияют на то, разовьется ли заболевание и когда, а не один ген определяет исход.

Scope

Эта тема охватывает многофакторную (полигенную) архитектуру распространенных заболеваний, роль частых и редких вариантов, полногеномные исследования ассоциаций как основной инструмент открытия, концепции наследуемости и недостающей наследуемости, а также полигенные оценки риска как способ суммирования совокупной генетической предрасположенности. Это методологический и концептуальный справочник, а не основа для прогностического генетического тестирования или индивидуального консультирования по рискам.

Core questions

• Почему распространенные заболевания демонстрируют многофакторную, полигенную архитектуру, а не менделевское наследование?
• Как полногеномные исследования ассоциаций идентифицируют варианты, связанные с заболеванием, и что означают сигналы ассоциации с механистической точки зрения?
• Что такое «недостающая наследуемость» и какие объяснения были предложены для нее?
• Как полигенные оценки риска агрегируют множество малых эффектов и каковы их пределы?

Key concepts

• Многофакторное (полигенное) наследование
• Гипотеза «частый вариант, частое заболевание»
• Полногеномное исследование ассоциаций (GWAS)
• Наследуемость и недостающая наследуемость
• Полигенная оценка риска
• Взаимодействие генов и окружающей среды
• Неравновесие по сцеплению
• Размер эффекта и частота аллелей

Mechanisms

Предрасположенность к распространенным заболеваниям отражает совместное действие многих генетических вариантов, большинство из которых распространены в популяции и каждый из которых лишь незначительно изменяет риск, а также факторов окружающей среды и поведения. Полногеномные исследования ассоциаций тестируют миллионы вариантов у многих индивидуумов, чтобы найти те, которые статистически связаны с заболеванием, используя неравновесие по сцеплению, так что генотипированные маркеры указывают на близлежащие причинные варианты. Суммарный эффект ассоциированных вариантов может быть выражен как полигенная оценка риска. Постоянно наблюдается, что идентифицированные варианты объясняют лишь часть наследуемости, оцененной по семейным исследованиям — «недостающая наследуемость» — что стимулирует работу над редкими вариантами, структурными вариациями, взаимодействием генов и окружающей среды и более широкими «омнигенными» моделями, в которых по существу все экспрессируемые гены вносят вклад через регуляторные сети.

Clinical relevance

Понимание архитектуры предрасположенности проясняет, почему большинство распространенных заболеваний группируются в семьях без простого наследования, и информирует о том, как интерпретируются данные генетических ассоциаций в патологии и эпидемиологии. Эта статья является концептуальной и описательной; полигенные оценки и результаты ассоциаций, обсуждаемые здесь, не представлены для индивидуального прогнозирования, скрининга или принятия клинических решений.

Epidemiology

Полногеномные исследования ассоциаций выявили большое количество локусов риска для большинства распространенных заболеваний, однако индивидуально они приводят к небольшим изменениям риска. Оценки наследуемости по исследованиям близнецов и семей обычно значительны для распространенных заболеваний, и разрыв между этой наследуемостью и дисперсией, объясняемой обнаруженными вариантами, остается активной областью исследований.

History

После того как ранние подходы с использованием генов-кандидатов и сцепления имели ограниченный успех для распространенных заболеваний, каталогизация человеческих вариаций (карты HapMap и SNP) позволила проводить полногеномные исследования ассоциаций с середины 2000-х годов, которые быстро идентифицировали тысячи локусов. Признание того, что они объясняли лишь часть наследуемости, основанной на семейных данных, сформировало дебаты о «недостающей наследуемости», а более поздние полигенные и омнигенные модели переосмыслили архитектуру распространенных заболеваний как сильно распределенную по всему геному.

Debates

Что объясняет «недостающую наследуемость» распространенных заболеваний?

Общие варианты, идентифицированные GWAS, объясняют лишь часть наследуемости, оцененной по семейным исследованиям; предложенные объяснения включают множество необнаруженных вариантов с малым эффектом, редкие варианты с большим эффектом, структурные вариации, взаимодействие генов и окружающей среды и переоцененную наследуемость, без единого решения.

Являются ли распространенные заболевания полигенными или фактически «омнигенными»?

Данные о том, что ассоциированные варианты распространены по большей части генома, привели к предположению, что почти все гены, экспрессируемые в соответствующем типе клеток, вносят вклад в признак через регуляторные сети, расширяя полигенную модель и переосмысливая то, как механизм выводится из ассоциации.

Key figures

• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Jonathan Pritchard

Seminal works

• manolio-2009-sus
• visscher-2017
• boyle-2017

Frequently asked questions

Чем предрасположенность к заболеванию отличается от генетического заболевания?

Генетическое заболевание, такое как моногенное расстройство, в значительной степени вызвано специфической мутацией, тогда как предрасположенность к заболеванию относится к наследуемой вариации, которая лишь повышает или понижает вероятность развития распространенного, многофакторного заболевания, при этом окружающая среда и случайность также играют важную роль.

Что на самом деле обнаруживает полногеномное исследование ассоциаций?

Оно обнаруживает генетические варианты, которые чаще встречаются у людей с заболеванием, чем у людей без него, в больших популяциях, отмечая области генома, статистически связанные с риском; такие ассоциации указывают на вовлеченность, но сами по себе не доказывают, что конкретный вариант вызывает заболевание.