Эпигенетика и регуляция генов при заболеваниях

Эпигенетика — это изучение наследуемых или устойчивых изменений в активности генов, которые не изменяют базовую последовательность ДНК. Такие механизмы, как метилирование ДНК, модификация гистонов, ремоделирование хроматина и некодирующие РНК, контролируют экспрессию генов в данной клетке, а их дисрегуляция способствует развитию заболеваний — наиболее заметно рака, но также и нарушений развития, метаболических и неврологических расстройств. Поскольку эпигенетические метки потенциально обратимы, они представляют особый интерес в биологии заболеваний.

Definition

Эпигенетика касается митотически (а иногда и мейотически) наследуемых изменений в экспрессии генов, которые происходят без изменения последовательности ДНК, опосредованные главным образом метилированием ДНК, модификацией гистонов, структурой хроматина и некодирующими РНК; эпигенетическая дисрегуляция относится к нарушению этих механизмов при заболеваниях.

Scope

Эта тема охватывает основные эпигенетические механизмы, то, как они устанавливают и поддерживают клеточно-специфическую экспрессию генов, и как их нарушения способствуют развитию заболеваний, при этом эпигенетика рака является наиболее хорошо изученным примером, а программирование развития — второй важной темой. Это механистический справочник; он не обсуждает эпигенетические методы лечения или тестирование для индивидуального ухода.

Core questions

• Как метилирование ДНК и модификации гистонов регулируют экспрессию генов без изменения последовательности ДНК?
• Как эпигенетические состояния устанавливаются во время развития и поддерживаются при делении клеток?
• Как эпигенетическая дисрегуляция способствует развитию рака и других заболеваний?
• В каком смысле эпигенетические изменения обратимы, и чем это отличает их от генетических мутаций?

Key concepts

• Метилирование ДНК
• Модификация гистонов
• Ремоделирование хроматина
• Регуляция некодирующими РНК
• Геномный импринтинг
• Эпигенетическая память и наследуемость через деление клеток
• Гиперметилирование и сайленсинг генов
• Программирование развития

Mechanisms

Экспрессия генов формируется обратимыми модификациями, наложенными на ДНК и ее упаковочные белки. Метилирование ДНК, обычно в CpG-сайтах, ассоциировано с транскрипционным сайленсингом, когда оно происходит в промоторных областях; ковалентные модификации гистонов и АТФ-зависимое ремоделирование хроматина изменяют плотность упаковки ДНК и, следовательно, доступность генов; а некодирующие РНК добавляют дополнительный регуляторный контроль. Эти метки копируются во время деления клеток, обеспечивая эпигенетическую память, которая поддерживает клеточную идентичность. При заболеваниях эта регуляция нарушается: например, при раке глобальная гипометилирование сосуществует с гиперметилированием промоторов, которое подавляет гены-супрессоры опухолей, наряду с измененными гистоновыми паттернами. Условия окружающей среды в раннем возрасте также могут формировать эпигенетические состояния таким образом, что это связано с последующим риском заболеваний, что является основой программирования развития.

Clinical relevance

Эпигенетические механизмы объясняют, как клетки с идентичными геномами сохраняют различные идентичности и как регуляция генов может нарушаться при заболеваниях, что способствует пониманию патологией рака и нарушений развития. Эта статья описывает механизмы для справки; она не затрагивает эпигенетические биомаркеры или методы лечения для использования в индивидуальной диагностике или терапии.

Epidemiology

Эпигенетические изменения являются почти универсальной особенностью человеческих раковых заболеваний и описаны при состояниях развития, метаболических и неврологических расстройствах; поскольку эпигенетические состояния варьируются в зависимости от ткани, возраста и окружающей среды, их распределение изучается для каждого заболевания и типа клеток, а не как единая популяционная частота.

History

Уоддингтон в середине XX века ввел термин «эпигенетика» для описания того, как генотип производит фенотип во время развития. Последующее выявление метилирования ДНК и модификации гистонов как молекулярных носителей генно-регуляторной информации, а также признание с 1980-х годов того, что они нарушаются при раке, утвердило эпигенетику как центральную область в биологии заболеваний, при этом концепция происхождения заболеваний в процессе развития расширила ее до долгосрочного риска заболеваний.

Key figures

• Conrad Waddington
• Adrian Bird
• Peter Jones
• Stephen Baylin

Seminal works

• bird-2002
• jones-2007
• gluckman-2008

Frequently asked questions

Чем эпигенетическое изменение отличается от генетической мутации?

Генетическая мутация изменяет саму последовательность ДНК, тогда как эпигенетическое изменение изменяет то, как гены включаются или выключаются, без изменения последовательности. Эпигенетические метки могут сохраняться при делении клеток, но, в принципе, обратимы, в отличие от фиксированной мутации последовательности.

Почему эпигенетика особенно важна при раке?

Раковые клетки обычно демонстрируют широко распространенные эпигенетические нарушения, такие как метилирование, которое подавляет гены-супрессоры опухолей, наряду с измененными гистоновыми паттернами, которые изменяют экспрессию генов и способствуют развитию опухоли независимо от мутаций ДНК или совместно с ними.