Моногенные заболевания и генетические болезни

Моногенные заболевания — это болезни, вызванные главным образом вариациями в одном гене, при которых характер наследования в целом соответствует менделевским закономерностям. Они находятся между абстрактными законами менделевского расщепления и клинической реальностью наследственных заболеваний, и именно в этой области наиболее непосредственно изучается взаимосвязь между мутировавшим геном и наблюдаемым признаком.

Definition

Моногенное заболевание — это наследственное состояние, основной причиной которого является патогенный вариант (или варианты) в одном генетическом локусе, наследующийся в семьях в соответствии с менделевскими закономерностями доминантного, рецессивного, Х-сцепленного или митохондриального наследования.

Scope

Эта область ориентирует читателя на понимание того, как мутации в одном гене приводят к заболеванию: функциональные последствия мутации (потеря функции, доминантно-негативный эффект, усиление функции), как генотип отображается на фенотип, и как различные мутации в одном и том же гене или в разных генах могут приводить к перекрывающимся клиническим картинам. Эти концепции представлены как основа для понимания наследственных заболеваний, а не как база для диагностики или лечения какого-либо конкретного человека.

Sub-topics

• Allelic Heterogeneity in Genetic Disease
• Dominant-Negative Mutations
• Genetic Heterogeneity (Locus)
• Genotype-Phenotype Correlation
• Loss-of-Function Mutations

Core questions

• Как изменение в одном гене приводит к фенотипу заболевания?
• Почему одни мутации являются доминантными, а другие — рецессивными?
• Почему люди с мутациями в одном и том же гене иногда имеют очень разные клинические картины?
• Когда одно и то же клиническое расстройство возникает из-за мутаций в разных генах?

Key concepts

• Моногенное (менделевское) наследование
• Патогенный вариант и ген заболевания
• Механизмы потери функции против усиления функции
• Доминантно-негативный эффект
• Гаплонедостаточность
• Корреляция генотип-фенотип
• Аллельная гетерогенность
• Локусная (генетическая) гетерогенность
• Пенетрантность и экспрессивность

Mechanisms

Патогенный вариант изменяет количество, структуру или активность генного продукта, и возникающее заболевание зависит от того, как это изменение нарушает клеточную функцию. Варианты с потерей функции уменьшают или полностью устраняют активность продукта и часто действуют рецессивно, хотя гаплонедостаточность может сделать их доминантными; доминантно-негативные варианты продуцируют измененный продукт, который препятствует действию продукта нормального аллеля, а варианты с усилением функции придают новую или избыточную активность. Гершковиц сформулировал концепцию доминантно-негативного эффекта, а Уилки синтезировал, как эти механизмы определяют, ведет ли себя мутация как доминантная или рецессивная. Один и тот же ген может содержать множество различных болезнетворных аллелей (аллельная гетерогенность), а клинически схожие расстройства могут возникать из-за мутаций в различных локусах (локусная гетерогенность), поэтому путь от генотипа к фенотипу редко бывает однозначным.

Clinical relevance

Понимание моногенных заболеваний лежит в основе интерпретации результатов генетических тестов, каталогизации генов заболеваний в таких ресурсах, как OMIM, и обоснования того, почему данный вариант может или не может объяснить клиническую картину. Этот материал описывает, как концептуализируются и изучаются наследственные заболевания; он носит справочно-образовательный характер и не является основой для индивидуальной диагностики, прогнозирования риска или лечения.

Epidemiology

Отдельно большинство моногенных заболеваний являются редкими, но в совокупности они затрагивают значительную часть населения и составляют большую долю госпитализаций в детском возрасте и серьезных педиатрических заболеваний. Муковисцидоз, ген которого был идентифицирован Риорданом и коллегами в 1989 году, является одним из наиболее распространенных аутосомно-рецессивных заболеваний в популяциях европейского происхождения и служит стандартным примером, используемым для иллюстрации моногенных заболеваний.

History

Систематическое изучение моногенных заболеваний было сформировано Виктором МакКусиком, чей каталог «Менделевское наследование у человека» (Mendelian Inheritance in Man, ныне OMIM) стал справочным компендиумом моногенных состояний. Молекулярная эра принесла клонирование генов заболеваний, примером чего является идентификация гена регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе в 1989 году, а концептуальные работы Гершковица и Уилки прояснили, почему мутации ведут себя как доминантные или рецессивные. Эти направления вместе переместили область исследований от описания закономерностей наследования к объяснению заболеваний на уровне функции генов.

Key figures

• Victor McKusick
• Ira Herskowitz
• Andrew Wilkie
• Lap-Chee Tsui
• John Riordan

Seminal works

• herskowitz-1987
• wilkie-1994
• riordan-1989

Frequently asked questions

Что делает расстройство «моногенным»?

Состояние вызвано главным образом вариацией в одном генетическом локусе и наследуется в семьях по менделевским законам, в отличие от сложных признаков, на которые влияют многие гены и факторы окружающей среды.

Всегда ли одна мутация вызывает одинаковую тяжесть заболевания?

Нет. Из-за таких факторов, как специфический аллель, гены-модификаторы и неполная пенетрантность, люди с мутациями в одном и том же гене могут проявлять различные клинические признаки и степень тяжести.