Агонизм, антагонизм и эффективность

Агонизм, антагонизм и эффективность — это ключевые понятия, описывающие действие лекарственного средства после его связывания с рецептором. Аффинность определяет, связывается ли лиганд; эффективность определяет, что происходит далее — активирует ли связывание рецептор (агонизм), частично активирует его (частичный агонизм), блокирует действие других лигандов (антагонизм) или подавляет конститутивную активность (обратный агонизм). Эта область охватывает терминологию и количественную основу, используемые в фармакологии для классификации действия лекарственных средств на рецепторы.

Definition

Агонизм — это свойство лиганда, активирующего рецептор для получения ответа; антагонизм — это свойство лиганда, который занимает или модифицирует рецептор, не активируя его, тем самым уменьшая эффект агонистов; а эффективность — это параметр, который количественно определяет способность связанного лиганда изменять поведение рецептора, отличая агонистов (положительная эффективность) от нейтральных антагонистов (нулевая эффективность) и обратных агонистов (отрицательная эффективность).

Scope

Данная область ориентирует читателя в спектре рецептор-опосредованного действия лекарственных средств: полные и частичные агонисты, конкурентные и другие антагонисты, обратные агонисты, действующие на конститутивно активные рецепторы, а также современное понимание того, что один рецептор может приводить к различным сигнальным исходам (смещенный агонизм). Это концептуальный и методологический справочник в рамках фармакодинамики, а не руководство по выбору или дозированию лекарственных средств.

Sub-topics

• Конкурентные антагонисты и обратимый антагонизм
• Полные агонисты и максимальный ответ
• Функциональная селективность и смещенная передача сигнала
• Обратные агонисты и базальная (конститутивная) активность
• Частичные агонисты, эффективность и внутренняя активность

Core questions

• Что отличает аффинность от эффективности при описании взаимодействия лекарственного средства с рецептором?
• Как классифицируются агонисты, антагонисты и обратные агонисты по единому континууму эффективности?
• Как операционная модель связывает наблюдаемый ответ с базовой зависимостью «концентрация агониста — эффект»?
• Почему один и тот же рецептор может вызывать разные ответы в зависимости от того, какой лиганд его активирует?

Key concepts

• Аффинность против эффективности
• Внутренняя активность
• Полный агонист
• Частичный агонист
• Конкурентный антагонист
• Обратный агонист
• Конститутивная (базальная) активность рецептора
• Смещенный агонизм / функциональная селективность
• Запасные рецепторы и рецепторный резерв

Key theories

Операционная (модель Блэка-Леффа) модель агонизма

Связывает наблюдаемый тканевой ответ с концентрацией агониста через константу аффинности и термин эффективности (коэффициент трансдукции), отделяя свойства, специфичные для лекарственного средства, от системно-зависимых факторов и обеспечивая количественную основу для сравнения агонистов.

Различие аффинности и эффективности

Рассматривает связывание (аффинность) и следствие связывания (эффективность) как логически отдельные параметры, позволяя лигандам с похожей аффинностью значительно различаться по вызываемому ими ответу.

Mechanisms

Действие лекарственного средства на рецептор традиционно разделяется на два этапа: связывание, регулируемое аффинностью, и изменение состояния рецептора, вызванное связыванием, регулируемое эффективностью. Полный агонист вызывает максимальный ответ, который может дать система; частичный агонист вызывает субмаксимальный ответ даже при полном заполнении рецепторов; нейтральный антагонист связывается, не изменяя активности рецептора, и блокирует агонисты; а обратный агонист снижает передачу сигналов рецептором ниже его нелигандного (конститутивного) базового уровня. Операционная модель Блэка и Леффа формализует, как наблюдаемый ответ связан с заполнением рецепторов через термин эффективности, в то время как более поздние работы признали, что лиганды могут стабилизировать различные активные конформации, так что эффективность не является единственным числом, а может различаться по нескольким путям, с которыми связан рецептор.

Clinical relevance

Эти концепции лежат в основе описания действия больших классов лекарственных средств — рецепторные агонисты, блокаторы и частичные агонисты встречаются повсеместно в фармакологии — и они объясняют такие наблюдения, как, например, почему частичный агонист может вести себя как функциональный антагонист в присутствии полного агониста. Эта область является справочным материалом для понимания классификации и механизма действия лекарственных средств; она описывает, как концептуализируется действие лекарственных средств, и не является основой для индивидуальных решений по назначению или дозированию.

Evidence & guidelines

Терминология в этой области соответствует рекомендациям комитета Международного союза фундаментальной и клинической фармакологии (IUPHAR) по номенклатуре рецепторов и количественной фармакологии, которые определяют агонист, антагонист, эффективность и связанные символы для последовательного использования в литературе.

History

Словарь агонизма и антагонизма вырос из ранней теории рецепторов и моделей заполнения рецепторов начала XX века, был уточнен различием аффинности и эффективности в середине века и получил явное количественное обоснование благодаря операционной модели Блэка и Леффа в 1983 году. Открытие конститутивной активности рецепторов и обратного агонизма, а затем и лиганд-смещенной передачи сигналов, постепенно расширило рамки за пределы простой дихотомии агонист-антагонист.

Key figures

• James W. Black
• Paul Leff
• Terry Kenakin
• David Colquhoun
• Richard R. Neubig

Seminal works

• black-leff-1983
• colquhoun-1998
• neubig-2003

Frequently asked questions

В чем разница между аффинностью и эффективностью?

Аффинность описывает, насколько прочно лиганд связывается со своим рецептором, в то время как эффективность описывает, как связанный лиганд влияет на активность рецептора. Два лекарственных средства могут связываться одинаково хорошо, но различаться по эффективности, так что одно действует как агонист, а другое — как антагонист.

Является ли антагонист тем же, что и обратный агонист?

Нет. Нейтральный антагонист связывается, не изменяя активности рецептора, и просто блокирует агонисты, тогда как обратный агонист активно снижает передачу сигналов рецептором ниже его базового уровня, что имеет значение только тогда, когда рецептор обладает конститутивной активностью.