Аллостерическая модуляция и неконкурентные эффекты

Не каждый препарат, изменяющий поведение рецептора, связывается там, где связывается естественный агонист. Аллостерические модуляторы присоединяются к отдельному участку и изменяют форму рецептора с другой точки зрения — повышая или понижая аффинность или эффективность агониста, а не блокируя его полностью. Это молекулярная основа многих неконкурентных эффектов.

Definition

Аллостерическая модуляция — это изменение ответа рецептора на его ортостерический (первичный) лиганд, вызванное связыванием второго лиганда с топографически отличным аллостерическим участком, что изменяет конформацию рецептора и, следовательно, аффинность и/или эффективность ортостерического лиганда.

Scope

Эта тема охватывает связывание с аллостерическими (неортостерическими) участками и последующую модуляцию функции рецептора, включая положительную и отрицательную аллостерическую модуляцию, кооперативность, связывающую два участка, а также насыщаемый, зависящий от зонда характер, который отличает аллостерическое действие от простого конкурентного действия. Это справочная фармакодинамика, не содержащая рекомендаций по дозированию. Это рецепторно-фармакологический аналог более широкого понятия, охватываемого аллостерической регуляцией белков.

Core questions

• Как связывание лиганда вдали от участка агониста изменяет функцию рецептора?
• Что отличает положительную аллостерическую модуляцию от отрицательной?
• Почему аллостерические эффекты насыщаются, а не растут без ограничений?
• Как кооперативность связывает ортостерический и аллостерический участки?

Key concepts

• Аллостерический (неортостерический) участок
• Положительный аллостерический модулятор (ПАМ)
• Отрицательный аллостерический модулятор (НАМ)
• Коэффициент кооперативности
• Насыщаемость (потолочный эффект)
• Зондозависимость
• Равновесие конформационных состояний

Key theories

Модель аллостерического перехода (MWC)

Модель Монода-Ваймана-Шанжё, в которой белок изначально существует в взаимопревращающихся конформационных состояниях, а лиганды действуют, сдвигая равновесие между ними, обеспечивая концептуальную основу для аллостерического поведения.

Аллостерическая модель тройного комплекса

Рецепторно-фармакологическая концепция, описывающая комплекс рецептора, ортостерического лиганда и аллостерического модулятора, в которой коэффициент кооперативности количественно определяет, как каждый лиганд изменяет связывание и эффект другого.

Mechanisms

Аллостерический модулятор связывается с участком, пространственно отделенным от участка, занимаемого естественным (ортостерическим) лигандом рецептора. Поскольку рецептор представляет собой единую связанную молекулу, занятие аллостерического участка стабилизирует другую конформацию, что, в свою очередь, изменяет способ связывания ортостерического лиганда или то, насколько эффективно его связывание вызывает ответ — эффект, передаваемый через кооперативность между двумя участками. Когда изменение благоприятствует ортостерическому лиганду, модулятор является положительным аллостерическим модулятором; когда он противодействует ему, отрицательным аллостерическим модулятором. Аллостерическое действие характеризуется двумя особенностями: его эффект насыщаем, потому что как только аллостерический участок заполнен, модуляция достигает потолка, а не увеличивается без ограничений, и он может быть зондозависимым, что означает, что один и тот же модулятор может по-разному влиять на разные ортостерические лиганды. Модель Монода-Ваймана-Шанжё объясняет это сдвигом существующего равновесия между конформациями рецептора, а аллостерическая модель тройного комплекса формализует это с помощью явного коэффициента кооперативности.

Clinical relevance

Аллостерическая модуляция представляет интерес, поскольку модулятор может точно настраивать, а не полностью переключать активность рецептора, а его насыщаемый потолок и зависимость от присутствия естественного лиганда придают ему фармакологические свойства, отличные от свойств ортостерических агонистов и антагонистов. Это механистические аспекты справочного уровня и не являются руководством по назначению или дозированию.

Evidence & guidelines

Терминология для аллостерических модуляторов и модели, используемые для количественной оценки кооперативности, кодифицированы в лабораторной и рецепторной фармакологии и стандартизированы Международным союзом фундаментальной и клинической фармакологии (IUPHAR), а не клиническими рекомендациями.

History

Концепция аллостерии возникла в энзимологии с моделью Монода-Ваймана-Шанжё 1965 года, которая объясняла кооперативное связывание лигандов через равновесие конформационных состояний. Ее перенос в рецепторную фармакологию, широко разработанный Кристопулосом, Кенакиным и другими, привел к созданию аллостерической модели тройного комплекса и языка положительной и отрицательной модуляции, кооперативности и зондозависимости, используемого для описания препаратов, действующих на неортостерические участки.

Key figures

• Jacques Monod
• Jean-Pierre Changeux
• Arthur Christopoulos
• Terry Kenakin

Seminal works

• monod-1965
• christopoulos-kenakin-2002

Frequently asked questions

Чем аллостерический модулятор отличается от конкурентного антагониста?

Конкурентный антагонист связывается с тем же участком, что и агонист, и блокирует его напрямую, тогда как аллостерический модулятор связывается с отдельным участком и косвенно изменяет связывание или эффект агониста; его действие также достигает потолка после насыщения аллостерического участка.

Почему аллостерические эффекты считаются насыщаемыми?

Потому что существует ограниченное количество аллостерических участков; как только все они заняты, добавление большего количества модулятора не приводит к дальнейшим изменениям, поэтому эффект выходит на плато, а не увеличивается бесконечно.