Конкурентный и неконкурентный антагонизм

Антагонисты уменьшают эффект агониста, но делают это принципиально разными способами. Конкурентный антагонист борется с агонистом за один и тот же участок и может быть преодолен достаточным количеством агониста; неконкурентный антагонист подавляет ответ другими способами и не может быть просто вытеснен. Различение этих двух типов является классическим упражнением в рецепторной фармакологии.

Definition

Конкурентный антагонизм — это обратимое ингибирование, при котором антагонист и агонист конкурируют за один и тот же сайт связывания, поэтому увеличение концентрации агониста может полностью преодолеть блокаду; неконкурентный антагонизм уменьшает максимально достижимый ответ посредством механизма, который агонист не может полностью преодолеть, будь то через необратимое занятие сайта или действие на отдельном сайте или на последующем этапе.

Scope

Эта тема охватывает два основных режима рецепторного антагонизма — конкурентный (обратимый, преодолимый) и неконкурентный (включая необратимые ортостерические и некоторые аллостерические механизмы, обычно непреодолимые) — и то, как каждый из них изменяет кривую «концентрация агониста — ответ». Она включает количественный анализ, используемый для идентификации конкурентного антагонизма. Это справочник по фармакодинамике, не содержащий инструкций по дозированию или лечению.

Core questions

• Как конкурентный антагонист сдвигает кривую «концентрация агониста — ответ»?
• Почему конкурентная блокада может быть преодолена большим количеством агониста, а неконкурентная — нет?
• Что отличает преодолимый антагонизм от непреодолимого?
• Как количественно оценивается и экспериментально подтверждается конкурентный антагонизм?

Key concepts

• Конкурентный (преодолимый) антагонизм
• Неконкурентный (непреодолимый) антагонизм
• Необратимый ортостерический антагонизм
• Параллельный сдвиг кривой вправо
• Снижение максимального ответа
• График Шилда и pA2
• Обратимость связывания

Key theories

Анализ по Шилду

Количественный метод, при котором анализируется сдвиг кривой «концентрация агониста — ответ» вправо, вызванный увеличением концентрации антагониста, для подтверждения конкурентного антагонизма и оценки аффинности антагониста (pA2).

Операционный анализ антагонизма

Использование операционной модели агонизма для интерпретации того, как обратимые и непреодолимые антагонисты изменяют положение и максимум кривых «концентрация-ответ», различая режимы антагонизма в рамках единой концепции эффективности.

Mechanisms

Конкурентный антагонист обратимо связывается с тем же сайтом, что и агонист; поскольку оба конкурируют по закону действующих масс, повышение концентрации агониста восстанавливает занятость и максимальный ответ сохраняется, поэтому кривая «концентрация агониста — ответ» сдвигается вправо параллельно без падения ее плато — отличительный признак преодолимого антагонизма. Величина этого сдвига увеличивается с концентрацией антагониста определенным образом, что используется в анализе по Шилду для подтверждения конкуренции и оценки аффинности антагониста. Неконкурентный антагонизм, напротив, уменьшает максимальный ответ, который может вызвать агонист. Это происходит, когда антагонист связывается с ортостерическим сайтом необратимо (или диссоциирует настолько медленно, что не может быть вытеснен в ходе эксперимента), удаляя часть рецепторов из пула, который может использовать агонист, или когда антагонист действует на отдельном сайте или на последующем этапе, так что большее количество агониста не может полностью восстановить эффект; такая блокада описывается как непреодолимая и отражается в снижении максимума кривой. Некоторые аллостерические агенты, вызывающие сильную отрицательную модуляцию, также могут проявлять неконкурентное действие.

Clinical relevance

Различие между конкурентным и неконкурентным антагонизмом объясняет, почему эффект некоторых антагонистов может быть преодолен путем увеличения доступности агониста, в то время как другие не могут, и является стандартным способом характеристики действия антагониста на рецепторную систему. Это фармакологические принципы справочного уровня, а не руководство по выбору, комбинированию или дозированию лекарств.

Evidence & guidelines

Антагонизм характеризуется с помощью установленных лабораторных фармакологических методов, главным образом анализа по Шилду и операционного анализа данных «концентрация-ответ»; соответствующая терминология стандартизирована Международным союзом фундаментальной и клинической фармакологии (IUPHAR) и стандартными текстами, а не клиническими рекомендациями.

History

Количественное изучение антагонизма было сформировано работами Гаддума о конкурирующих препаратах и введением Шилдом в 1947 году шкалы pA и анализа, носящего его имя, что дало фармакологам строгий тест для конкурентного антагонизма и меру аффинности антагониста. Операционная модель Блэка и Леффа позже предоставила общую основу, в рамках которой можно было интерпретировать как преодолимый, так и непреодолимый антагонизм, а механистические анализы Колкухуна связали эти поведения с лежащим в их основе связыванием и открытием рецепторов.

Debates

Всегда ли снижение максимального ответа является неконкурентным антагонизмом?

Падение максимального ответа агониста может отражать необратимую или псевдо-необратимую ортостерическую блокаду, действие на отдельном сайте или сильную отрицательную аллостерическую модуляцию; различение этих механизмов друг от друга, а также от артефактов медленного уравновешивания, требует тщательной кинетической и аналитической работы, а не только формы кривой.

Key figures

• John H. Gaddum
• Heinz O. Schild
• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun

Seminal works

• schild-1947
• black-leff-1983

Frequently asked questions

Почему конкурентный антагонист может быть преодолен большим количеством агониста, а неконкурентный — нет?

Конкурентный антагонист обратимо занимает сайт агониста, поэтому добавление большего количества агониста вытесняет его и восстанавливает полный ответ; неконкурентный антагонист выводит рецепторы из использования или действует в другом месте, поэтому дополнительный агонист не может полностью восстановить максимальный эффект.

Что показывает анализ по Шилду?

Он исследует, насколько кривая «концентрация агониста — ответ» сдвигается вправо при увеличении концентрации антагониста; определенная линейная зависимость подтверждает конкурентный антагонизм и дает оценку аффинности антагониста (pA2).