Зависимости «доза-эффект»

Зависимость «доза-эффект» описывает, как вероятность или величина эффекта изменяются по мере увеличения дозы агента. В гигиене окружающей среды это количественный мост между предполагаемым воздействием и ожидаемым эффектом для здоровья, который формирует подход к обоснованию пороговых и приемлемых уровней.

Definition

Зависимость «доза-эффект» — это связь между количеством полученного агента (дозой) и результирующей биологической реакцией, выраженная в виде кривой, связывающей дозу с вероятностью (квантитативной) или величиной (градуированной) эффекта.

Scope

Тема охватывает форму и интерпретацию кривых «доза-эффект» (и «воздействие-эффект»), различие между пороговыми и беспороговыми (линейными беспороговыми) моделями, отправные точки, используемые для их обобщения, такие как уровень отсутствия наблюдаемого неблагоприятного эффекта и реперная доза, а также дискуссии о поведении при низких дозах. Это справочное описание, которое не устанавливает и не рекомендует пределы воздействия.

Core questions

• Как величина или вероятность эффекта изменяются в зависимости от дозы?
• Существует ли порог, ниже которого эффект не проявляется, или риск распространяется на самые низкие дозы?
• Как данные о зависимости «доза-эффект» обобщаются в отправную точку для оценки?
• Почему экстраполяции низких доз несут наибольшую неопределенность?

Key concepts

• Градуированная и квантитативная зависимость «доза-эффект»
• Пороговая доза
• Уровень отсутствия наблюдаемого неблагоприятного эффекта (NOAEL)
• Наименьший наблюдаемый уровень неблагоприятного эффекта (LOAEL)
• Реперная доза (BMD)
• Линейная беспороговая модель
• Экстраполяция низких доз и неопределенность

Mechanisms

По мере увеличения дозы задействуется больше молекулярных мишеней, и реакция усиливается, создавая кривую, которая обычно является сигмовидной в логарифмическом масштабе доз. Градуированные реакции описывают увеличение величины у индивидуума или среднего значения в популяции; квантитативные реакции описывают увеличение доли популяции, пересекающей определенный эффект. Для многих неканцерогенных эффектов предполагается пороговое значение, обобщенное NOAEL/LOAEL или, более надежно, смоделированной реперной дозой (Crump 1984; Klaassen 2018). Для некоторых агентов, особенно генотоксических канцерогенов, используется линейная беспороговая модель, подразумевающая сохранение риска при низких дозах. Эмпирически, градиенты «воздействие-реакция», такие как обратная зависимость между марганцем в воде и когнитивными показателями у детей, иллюстрируют, как данные наблюдений влияют на форму кривой (Bouchard 2011).

Clinical relevance

Зависимость «доза-эффект» определяет, как оценки воздействия преобразуются в ожидаемые эффекты для здоровья населения, и определяет, может ли быть установлен «безопасный» уровень. Эта статья объясняет, как работает это рассуждение для оценки доказательств; она не предоставляет пределов воздействия, порогов скрининга или индивидуальных рекомендаций по лечению.

Epidemiology

Наблюдаемые градиенты «воздействие-реакция» являются ключевым доказательством причинно-следственной связи в окружающей среде, поскольку монотонная зависимость усиливает причинную интерпретацию (Bouchard 2011). В масштабах популяции большой вклад окружающей среды в развитие заболеваний подразумевает, что даже умеренные риски на единицу могут нести значительное совокупное бремя (Rappaport & Smith 2010).

Evidence & guidelines

Оценка зависимости «доза-эффект» является вторым формальным шагом в рамках оценки риска NRC 1983 года, где выводятся отправные точки, такие как NOAEL и реперная доза, и явно формулируются предположения об экстраполяции низких доз (NRC 1983; Crump 1984).

History

Идея зависимости «доза-эффект» восходит к изречению Парацельса о том, что доза делает яд, и была формализована в фармакологии и токсикологии двадцатого века. Подход NOAEL/LOAEL доминировал в регуляторной практике до тех пор, пока метод реперной дозы Крампа 1984 года не предложил альтернативу, основанную на модели, которая использует всю кривую, и с тех пор продолжаются дебаты о пороговом и линейном беспороговом поведении при низких дозах.

Debates

Пороговое и беспороговое (и горметическое) поведение при низких дозах

Вопрос о том, имеют ли эффекты истинный порог, следуют ли линейной беспороговой зависимости или даже меняют направление при очень низких дозах, остается нерешенным и зависит от агента; выбор сильно влияет на оцененный риск при низких дозах и интерпретацию «безопасных» уровней.

Key figures

• Kenny Crump
• Maryse Bouchard
• Curtis Klaassen

Seminal works

• crump-1984
• nrc-1983

Frequently asked questions

В чем разница между градуированной и квантитативной зависимостью «доза-эффект»?

Градуированная зависимость «доза-эффект» измеряет, как величина эффекта увеличивается с дозой у индивидуума или в среднем по популяции, тогда как квантитативная зависимость «доза-эффект» измеряет долю популяции, которая пересекает определенный эффект «все или ничего» по мере увеличения дозы.

Что такое реперная доза?

Реперная доза — это доза, оцененная по модели всей кривой «доза-эффект» для получения небольшого, заранее определенного увеличения реакции; это более статистически обоснованная отправная точка, чем единичный NOAEL, поскольку она использует все данные.