Определение клеточной линии

Определение клеточной линии — это процесс, посредством которого клетка-предшественник выбирает один путь развития из нескольких доступных альтернатив и постепенно сужает свой потенциал. Эпигенетические механизмы делают эти обязательства устойчивыми: по мере выбора линии её гены активируются и стабилизируются, в то время как гены альтернативных путей развития подвергаются стабильному подавлению, так что решение сохраняется при последующих делениях клеток.

Definition

Определение клеточной линии — это эпигенетически стабилизированное обязательство клетки-предшественника следовать определённому пути дифференцировки, достигаемое путём активации генов, соответствующих данной линии, и подавления генов альтернативных путей развития, что приводит к ограничению потенциала развития клетки.

Scope

Эта тема охватывает, как происходит выбор и эпигенетическое закрепление клеточных линий: разрешение сбалансированных генов развития в сторону активации или подавления, взаимоусиливающая связь между метилированием ДНК и гистоновыми метками, роль сетей факторов транскрипции в определении судьбы, а также демонстрация того, что состояния клеточных линий могут быть принудительно изменены. Она рассматривает определение линии как тему в эпигенетике дифференцировки, в качестве справочного материала, а не клинического руководства.

Core questions

• Как клетка-предшественник принимает обязательство по отношению к одной линии среди нескольких альтернатив?
• Что делает выбор линии наследуемым при делении клеток?
• Как стабильно подавляются гены альтернативных путей развития?
• Может ли коммитированное состояние линии быть обращено или перенаправлено?

Key concepts

• Определение линии и ограничение потенциала
• Разрешение бивалентных доменов
• Стабильное подавление генов альтернативных путей развития
• Метилирование ДНК, усиливающее определение
• Сети факторов транскрипции, определяющие линию
• Трансдифференцировка и принудительное изменение судьбы
• Эпигенетическая память клеточной идентичности

Key theories

Определение линии, управляемое факторами транскрипции

Идентичность линии определяется сетями факторов транскрипции, принудительная экспрессия которых может перенаправлять клетки из одной линии в другую; это показывает, что судьба активно определяется и что коммитированные состояния, хотя и стабильны, могут быть изменены с помощью правильных регуляторов.

Разрешение сбалансированного хроматина при определении

Бивалентные гены развития, которые находятся в сбалансированном состоянии у клеток-предшественников, разрешаются во время определения — гены линии активируются, в то время как гены альтернативных путей развития приобретают стабильное подавление Polycomb — превращая обратимое сбалансированное состояние в коммитированное, наследуемое.

Mechanisms

Определение линии связывает инструктивную активность факторов транскрипции с самоподдерживающимися изменениями хроматина. Когда клетка-предшественник принимает обязательство, специфичные для линии факторы транскрипции активируют гены-мишени и рекрутируют механизмы, которые разрешают сбалансированные, бивалентные промоторы в сторону активации, в то время как регуляторы альтернативных линий приобретают стабильное H3K27me3, опосредованное Polycomb, и, часто, метилирование ДНК, которое их блокирует. Взаимное усиление между метилированием ДНК и гистоновыми метками делает эти состояния наследуемыми при делении, обеспечивая эпигенетическую память идентичности. То, что полученное обязательство является стабильным, но не абсолютным, демонстрируется трансдифференцировкой, при которой принудительная экспрессия факторов транскрипции перенаправляет одну коммитированную линию в другую, и индуцированной плюрипотентностью, которая полностью сбрасывает обязательство.

Clinical relevance

Знание того, как устанавливается и стабилизируется определение линии, лежит в основе направленной дифференцировки стволовых клеток и более широкого понимания того, как поддерживается или теряется клеточная идентичность. Эта тема объясняет механизм развития; она описывает биологию и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

History

Идея о том, что определение линии является как направляемым, так и эпигенетически стабилизированным, развивалась по мере того, как молекулярные исследования связывали сети факторов транскрипции с наследуемыми состояниями хроматина. Обзоры принудительного изменения линии (Graf & Enver, 2009) установили, что коммитированные судьбы могут быть перенаправлены определёнными регуляторами, в то время как открытие бивалентных доменов (Bernstein et al., 2006) и концепции, связывающие метилирование ДНК с гистоновыми метками (Cedar & Bergman, 2009), объяснили, как разрешаются сбалансированные гены и как закрепляется обязательство. Работа Такахаши и Яманаки 2006 года по индуцированной плюрипотентности показала, что даже полностью коммитированные состояния могут быть сброшены.

Debates

Насколько обратимы коммитированные состояния линии?

Принудительная экспрессия факторов транскрипции и индуцированная плюрипотентность показывают, что коммитированные состояния могут быть перенаправлены или сброшены, но насколько легко это происходит in vivo и насколько жёстко обычно обеспечивается естественное определение, остаётся предметом дискуссий.

Key figures

• Thomas Graf
• Tariq Enver
• Bradley Bernstein
• Howard Cedar
• Shinya Yamanaka

Seminal works

• graf-enver-2009
• bernstein-2006
• takahashi-yamanaka-2006

Frequently asked questions

Что делает выбор линии клетки постоянным?

После выбора линии гены альтернативных путей развития подвергаются стабильному, самоподдерживающемуся подавлению метками Polycomb и метилированием ДНК, в то время как гены линии остаются активными; эти наследуемые состояния хроматина копируются при делении клеток, обеспечивая клетке эпигенетическую память о её идентичности.

Можно ли переключить коммитированную клетку на другую линию?

Да, в экспериментальных условиях; принудительная экспрессия факторов транскрипции, определяющих линию, может перенаправить один коммитированный тип клеток в другой (трансдифференцировка), а перепрограммирование в плюрипотентность может полностью сбросить коммитирование, показывая, что состояние стабильно, но не необратимо.