Клеточная дифференцировка и спецификация клеточных линий

Клеточная дифференцировка — это процесс, посредством которого менее специализированная клетка приобретает структуру и функцию определённого типа клеток, а спецификация клеточной линии — это прогрессирующее закрепление клеток за определёнными путями развития. Начиная с плюрипотентного состояния, эмбриональные клетки постепенно ограничиваются, сначала до широких линий, а затем до специфических типов клеток, по мере того как генно-регуляторные программы фиксируют идентичность. Это прогрессивное сужение потенциала, обусловленное сигналами и транскрипционными факторами, приводит к образованию множества различных типов клеток организма из одной оплодотворённой яйцеклетки.

Definition

Клеточная дифференцировка — это процесс, посредством которого клетка приобретает специализированные признаки определённого типа клеток, сопровождающийся характерным паттерном экспрессии генов. Спецификация клеточной линии — это прогрессивное ограничение потенциала развития клетки по мере её коммитмента к определённой судьбе, в конечном итоге к специфическому дифференцированному типу клеток.

Scope

Статья охватывает понятия потентности и коммитмента, то, как сигналы и генно-регуляторные сети определяют и стабилизируют клеточную судьбу, а также демонстрацию того, что дифференцированные состояния могут быть перепрограммированы. Она рассматривает дифференцировку и спецификацию клеточных линий как молекулярные и клеточные темы и является справочной и образовательной, а не клиническим руководством.

Core questions

• Что отличает спецификацию, коммитмент и терминальную дифференцировку?
• Как сигналы и транскрипционные факторы устанавливают и стабилизируют судьбу клетки?
• Почему потенциал развития прогрессивно ограничивается?
• Может ли идентичность дифференцированной клетки быть обращена или изменена?

Key concepts

• Потентность: тотипотентность, плюрипотентность, мультипотентность
• Спецификация против детерминации (коммитмента)
• Терминальная дифференцировка
• Транскрипционные факторы, определяющие клеточную линию
• Индукция и компетентность
• Генно-регуляторные сети
• Клеточное перепрограммирование и пластичность

Key theories

Генно-регуляторные сети определяют судьбу

Судьба клетки определяется иерархическими генно-регуляторными сетями, в которых комбинации транскрипционных факторов, заданные сигнальными входами и историей клетки, активируют генные батареи, определяющие каждую клеточную линию и стабилизирующие дифференцированные состояния.

Дифференцировка перепрограммируема

Индукция плюрипотентных стволовых клеток путём введения небольшого набора транскрипционных факторов показала, что дифференцированное состояние не является необратимым, но поддерживается базовой регуляторной сетью, которая может быть сброшена, демонстрируя пластичность клеточной идентичности.

Mechanisms

Дифференцировка происходит по мере перехода клеток от широкого к ограниченному потенциалу. Ранние эмбриональные клетки плюрипотентны и способны образовывать многие типы клеток; сигналы от соседних клеток и тканей, интегрированные с историей каждой клетки, активируют комбинации транскрипционных факторов, которые определяют судьбу. Сначала клетка специфицируется — она будет следовать определённой судьбе, если её не трогать, но всё ещё может быть перенаправлена — а затем она становится детерминированной или коммитированной, так что её судьба фиксируется даже в новой среде. Транскрипционные факторы, определяющие клеточную линию, включают генные батареи, характерные для данного типа клеток, и, часто посредством обратной связи и изменений хроматина, фиксируют эту идентичность, подавляя при этом альтернативные программы. Скоординированный результат этих генно-регуляторных сетей приводит к специализированной структуре и функции конечных типов клеток. То, что дифференцированные клетки могут быть экспериментально перепрограммированы до плюрипотентности путём введения определяющих транскрипционных факторов, показывает, что состояние активно поддерживается, а не теряется навсегда, подчёркивая центральную роль регуляторных сетей в клеточной идентичности.

Clinical relevance

Понимание того, как клетки коммитируются и поддерживают свою идентичность, лежит в основе регенеративной медицины и биологии стволовых клеток и помогает интерпретировать нарушения, при которых дифференцировка нарушена. Эта статья описывает механизмы для справки и образования и не является основанием для диагностики или лечения.

Evidence & guidelines

Доказательства получены из биологии развития и стволовых клеток — эмбриологического картирования судьбы, генетического и молекулярного анализа факторов, определяющих клеточную линию, и экспериментов по перепрограммированию — синтезированных в обзорной литературе и учебниках, а не в клинических рекомендациях.

History

Классическая эмбриология различала клетки, которые были лишь специфицированы, от тех, которые были необратимо коммитированы, а идея ландшафта развития отражала прогрессивное сужение судьбы. Эксперименты по переносу ядер позже показали, что дифференцированные клетки сохраняют полный геном, а молекулярная эра определила транскрипционные факторы и генно-регуляторные сети, которые определяют клеточные линии. Демонстрация в 2006 году того, что несколько факторов могут перепрограммировать дифференцированные клетки до плюрипотентности, переосмыслила клеточную идентичность как поддерживаемое, обратимое состояние.

Key figures

• Eric Davidson
• Shinya Yamanaka
• Conrad Waddington
• John Gurdon
• Norbert Perrimon

Seminal works

• davidson-2006
• takahashi-yamanaka-2006
• perrimon-2012

Frequently asked questions

В чём разница между спецификацией и детерминацией?

Специфицированная клетка примет определённую судьбу, если её оставить в нейтральной среде, но всё ещё может быть перенаправлена новыми сигналами, тогда как детерминированная (коммитированная) клетка сохранит свою судьбу даже при перемещении в другую среду.

Если каждая клетка имеет одну и ту же ДНК, почему клетки различаются?

Дифференцированные клетки имеют один и тот же геном, но экспрессируют разные подмножества генов; комбинации транскрипционных факторов и состояний хроматина, выбранные в процессе развития, определяют, какие гены активны, придавая каждому типу клеток его идентичность.