Клеточная дифференцировка в развитии

Как коммитированная клетка приобретает специализированную структуру, экспрессию генов и функцию определенного зрелого типа клеток.

Definition

Клеточная дифференцировка в развитии — это процесс, посредством которого коммитированная клетка-предшественник экспрессирует специфический для типа клеток набор генов и приобретает морфологию и функцию зрелой, специализированной клетки в развивающемся организме.

Scope

Эта тема охватывает молекулярную реализацию дифференцировки: основные регуляторные факторы транскрипции, установление программ генной экспрессии, специфичных для типа клеток, эпигенетическую стабилизацию этих программ и взаимосвязь между дифференцировкой, делением и выходом из клеточного цикла. Также рассматривается пластичность дифференцированного состояния, выявляемая при репрограммировании и трансдифференцировке.

Core questions

• Как включается и стабилизируется специфическая для типа клеток программа генной экспрессии?
• Какую роль играют основные регуляторные факторы транскрипции в дифференцировке?
• Как эпигенетические модификации поддерживают дифференцированное состояние при делении клеток?
• Насколько обратимо или гибко дифференцированное состояние?

Key theories

Основные регуляторные факторы и генно-регуляторные сети

Типы клеток устанавливаются факторами транскрипции, которые действуют на вершине генно-регуляторных сетей, включая наборы специфических для типа клеток генов; в некоторых случаях один такой фактор может перенаправить один дифференцированный тип клеток в другой.

Пластичность и репрограммирование дифференцированного состояния

Дифференцировка поддерживается постоянными регуляторными и эпигенетическими воздействиями, а не постоянными генетическими изменениями, поэтому определенная комбинация факторов может вернуть дифференцированную клетку в плюрипотентное состояние.

Mechanisms

После того как клетка коммитирована, основные регуляторные факторы транскрипции активируют сети нижестоящих генов, которые продуцируют белки, определяющие тип клетки, одновременно подавляя программы альтернативных путей развития. Дифференцировка усиливается эпигенетическими модификациями — метилированием ДНК и гистоновыми метками — и реорганизацией хроматина, которые делают паттерн экспрессии наследуемым при делении. Многие типы клеток выходят из клеточного цикла по мере их терминальной дифференцировки. Тем не менее, это состояние не является абсолютным: экспериментальная экспрессия соответствующих факторов может вызывать трансдифференцировку между типами клеток или полное репрограммирование до плюрипотентности, демонстрируя, что геном остается интактным и что регуляторные воздействия определяют идентичность.

Clinical relevance

Направленная дифференцировка стволовых клеток в специфические типы клеток является центральной для регенеративной медицины и моделирования заболеваний, в то время как потеря нормальной дифференцировки является отличительным признаком многих видов рака. Эта запись носит образовательный характер и не содержит медицинских рекомендаций.

History

Образ эпигенетического ландшафта Уоддингтона отразил идею клеток, скатывающихся по разветвленным путям к дифференцированным состояниям. Эксперименты по переносу ядер показали, что дифференцированное ядро сохраняет полный потенциал, а последующая индукция плюрипотентности определенными факторами подтвердила, что дифференцировка в принципе обратима.

Key figures

• Conrad Waddington
• John Gurdon
• Shinya Yamanaka

Seminal works

• takahashi2006
• gilbert2016

Frequently asked questions

Что мешает дифференцированной клетке превратиться в другой тип?

Стабильные паттерны генной экспрессии, усиленные эпигенетическими метками, закрепляют идентичность клетки и передаются дочерним клеткам, поэтому тип обычно сохраняется.

Можно ли сбросить дифференцированную клетку?

Да — эксперименты показывают, что введение определенного набора факторов транскрипции может репрограммировать дифференцированную клетку обратно в плюрипотентное состояние, поскольку ее геном остается полным.