Энхансеры и сайленсеры развития

Энхансеры и сайленсеры — это дистальные регуляторные элементы ДНК, которые, соответственно, увеличивают и уменьшают транскрипцию своих целевых генов, и они являются основными переключателями, посредством которых реализуются программы развития. Во время дифференцировки энхансеры избирательно активируются или деактивируются, а сайленсеры накладывают репрессию, так что один и тот же геном управляет различными программами экспрессии в разных клеточных линиях. Состояние их активности считывается по характерным хроматиновым меткам, что делает регуляторный ландшафт клетки видимым.

Definition

Энхансеры и сайленсеры развития — это дистальные цис-регуляторные элементы, которые активируют или репрессируют экспрессию генов, специфичных для клеточной линии, во время развития; их активность отмечается характерными модификациями гистонов — в частности, H3K4me1 на энхансерах, при этом H3K27ac отличает активные состояния от подготовленных — которые изменяются по мере дифференцировки клеток.

Scope

Эта тема охватывает хроматиновые сигнатуры, которые отличают активные, подготовленные (poised) и молчащие регуляторные элементы; как подготовленные энхансеры предвосхищают последующую активацию; как репертуары энхансеров изменяются по мере коммитирования клеток к клеточным линиям; и как сайленсеры и репрессия Polycomb выключают гены. Она рассматривает цис-регуляторные элементы развития как тему в эпигенетике дифференцировки, в качестве справочного материала, а не клинического руководства.

Core questions

• Какие хроматиновые метки отличают активные, подготовленные и молчащие регуляторные элементы?
• Как подготовленные энхансеры предвосхищают последующую активацию гена?
• Как изменяется репертуар энхансеров по мере коммитирования клетки к клеточной линии?
• Как сайленсеры и домены Polycomb обеспечивают стабильную репрессию?

Key concepts

• Энхансеры и сайленсеры как дистальные регуляторные элементы
• Метка энхансера H3K4me1
• H3K27ac и активные против подготовленных энхансеров
• Подготовленные энхансеры, предвосхищающие активацию
• Деактивация энхансеров при дифференцировке
• Сайленсинг, опосредованный Polycomb
• Карты состояния хроматина

Key theories

Хроматиновые сигнатуры энхансеров

Энхансеры маркируются H3K4me1, а дополнительное присутствие H3K27ac отличает активные энхансеры от подготовленных; считывание этих меток по всему геному позволяет определить регуляторное состояние клетки и ее стадию развития.

Сегментация состояния хроматина

Комбинации гистоновых меток определяют небольшой набор повторяющихся состояний хроматина — промоторы, активные и подготовленные энхансеры, репрессированные области — которые могут быть картированы в разных типах клеток для отслеживания того, как регуляторные элементы развертываются и переключаются во время дифференцировки.

Mechanisms

Энхансеры и сайленсеры оказывают свое действие, рекрутируя факторы транскрипции и корегуляторы, которые образуют петли с целевыми промоторами и модулируют их. Их активность закодирована в хроматине: энхансеры приобретают H3K4me1, а приобретение H3K27ac (и потеря H3K27me3) отмечает переход от подготовленного к активному состоянию, в то время как деактивация обращает этот процесс. Подготовленные энхансеры несут сигнатуру энхансера без полной активации, позволяя генам быть готовыми до того, как они понадобятся. По мере дифференцировки клеток активируются энхансеры, специфичные для клеточной линии, в то время как энхансеры альтернативных судеб деактивируются, а сайленсеры вместе с доменами, помеченными Polycomb, накладывают стабильную репрессию. Полногеномные карты состояния хроматина показывают эти элементы и то, как их состояния меняются в разных типах клеток.

Clinical relevance

Поскольку энхансеры развития контролируют, где и когда экспрессируются гены, их нарушение связано с фенотипами развития и заболеваниями, а карты энхансеров помогают интерпретировать некодирующие регуляторные вариации. Эта тема объясняет, как регуляторные элементы формируют экспрессию генов; она описывает биологию и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

History

Систематическая идентификация энхансеров по их хроматиновым сигнатурам быстро развивалась примерно в 2010 году, когда исследования показали, что H3K4me1 маркирует энхансеры и что H3K27ac отличает активные состояния от подготовленных (Creyghton et al., 2010; Rada-Iglesias et al., 2011). Затем полногеномная сегментация состояния хроматина в нескольких типах клеток человека предоставила карты того, как регуляторные элементы развертываются и переключаются во время дифференцировки (Ernst et al., 2011), а синтезы связали регуляцию энхансеров с их нарушением при заболеваниях (Lee & Young, 2013).

Debates

Насколько предсказательны хроматиновые метки для истинной функции энхансера?

Гистоновые сигнатуры, такие как H3K4me1 и H3K27ac, надежно помечают кандидатные энхансеры, но вопрос о том, равнозначно ли присутствие метки функциональной регуляторной активности в данном контексте, является предметом дискуссий, поскольку многие помеченные элементы показывают слабые или контекстно-зависимые эффекты при тестировании.

Key figures

• Joanna Wysocka
• Alvaro Rada-Iglesias
• Rudolf Jaenisch
• Bradley Bernstein
• Richard Young

Seminal works

• rada-iglesias-2010
• creyghton-2010
• ernst-2011

Frequently asked questions

В чем разница между активным и подготовленным энхансером?

Оба несут метку энхансера H3K4me1, но активные энхансеры дополнительно несут H3K27ac и управляют транскрипцией, тогда как подготовленные энхансеры не имеют ее (и могут нести репрессивный H3K27me3) и находятся в готовности к последующей активации.

Почему энхансеры важны для развития?

Энхансеры и сайленсеры определяют, где и когда гены включаются или выключаются, поэтому избирательная активация и деактивация этих элементов — это то, как один геном управляет различными программами экспрессии генов в разных клеточных линиях.