Клеточная цикличность и планирование химиотерапии

Цитотоксические препараты различаются по тому, действуют ли они только на определенных фазах клеточного деления или на протяжении всего клеточного цикла. Это различие между фазоспецифичными и фазонеспецифичными агентами определяет логику разработки и планирования химиотерапии, а также связывает молекулярную биологию клеточного цикла с фармакологией классических противоопухолевых препаратов.

Definition

Клеточная цикличность (cell-cycle specificity) относится к тому, оказывает ли цитотоксический препарат свое летальное действие только в определенной фазе клеточного цикла (фазоспецифичные, обычно агенты S- или M-фазы) или независимо от фазы цикла (фазонеспецифичные), свойство, которое определяет, как его активность связана с пролиферативным состоянием целевых клеток.

Scope

Эта статья охватывает фазы клеточного цикла, имеющие отношение к действию лекарств, контраст между фазоспецифичными и фазонеспецифичными агентами, концепцию ростовой фракции и обоснование, связывающее кинетику клеточного цикла с принципами комбинирования и планирования. Это справочная тема по фармакологии, которая не содержит протоколов, дозировок или рекомендаций по лечению.

Core questions

• Каковы фазы клеточного цикла и на какие из них нацелены цитотоксические препараты?
• Чем отличаются фазоспецифичные и фазонеспецифичные агенты по кинетике уничтожения клеток?
• Что такое ростовая фракция и почему она важна для химиотерапии?
• Почему антиметаболиты считаются специфичными для S-фазы, а алкилирующие агенты — нет?
• Как биология клеточного цикла обосновывает рациональность комбинирования агентов?

Key concepts

• Фазы клеточного цикла (G1, S, G2, M)
• Фазоспецифичные и фазонеспецифичные агенты
• Ростовая фракция
• Концепции логарифмического и фракционного уничтожения
• Контрольные точки клеточного цикла
• Обоснование комбинированной химиотерапии

Mechanisms

Клеточный цикл проходит через фазы G1, S (синтез ДНК), G2 и M (митоз), регулируемые контрольными точками, которые разрешают прогрессию. Фазоспецифичные препараты повреждают клетки только тогда, когда они проходят через уязвимую фазу; антиметаболиты действуют главным образом в S-фазе, где они нарушают синтез ДНК, поэтому их эффект зависит от того, находятся ли клетки в цикле во время воздействия. Фазонеспецифичные препараты, такие как алкилирующие агенты, повреждают ДНК независимо от фазы и поэтому могут действовать как на медленно делящиеся, так и на быстро делящиеся клетки. Доля активно циклирующих клеток, ростовая фракция (growth fraction), поэтому сильно влияет на то, насколько данный агент может убить, а различающаяся кинетика этих классов обеспечивает концептуальную основу для комбинирования препаратов, которые воздействуют на клетки в разных состояниях. Дерегуляция контроля клеточного цикла сама по себе является определяющей характеристикой рака, поэтому эти кинетические принципы имеют центральное значение для цитотоксической фармакологии (Malumbres & Barbacid, 2001; Hanahan & Weinberg, 2011; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Концепция клеточной цикличности помогает объяснить, почему некоторые агенты наиболее эффективны против быстро пролиферирующих опухолей и почему в химиотерапии акцентируется внимание на комбинациях и времени введения. Эта тема описывает кинетические принципы, лежащие в основе цитотоксической фармакологии, для образовательной оценки и не содержит рекомендаций по планированию, дозированию или лечению.

Evidence & guidelines

Связь между фазой клеточного цикла и действием лекарств является установленной фармакологией, описанной в стандартных справочниках, таких как Goodman & Gilman. Молекулярный контроль клеточного цикла и его нарушение при раке рассматриваются в широко цитируемых синтезах, которые обосновывают рациональность терапии, направленной на клеточный цикл (Malumbres & Barbacid, 2001; Hanahan & Weinberg, 2011).

History

Работа середины двадцатого века по кинетике опухолевых клеток, включая концепции фракционного уничтожения (fractional-kill) и ростовой фракции (growth-fraction), связала формирующееся понимание клеточного цикла с разработкой химиотерапии и помогла объяснить, почему необходимы комбинации и повторные циклы. Позднее молекулярное исследование циклинов, циклинзависимых киназ и контрольных точек переосмыслило клеточный цикл как регулируемое решение и прояснило, как его дерегуляция способствует развитию рака (Malumbres & Barbacid, 2001; Hanahan & Weinberg, 2011).

Key figures

• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg
• Mariano Barbacid

Seminal works

• malumbres-barbacid-2001
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

В чем разница между фазоспецифичным и фазонеспецифичным препаратом?

Фазоспецифичный препарат убивает клетки только тогда, когда они находятся в определенной фазе, например, в S-фазе, тогда как фазонеспецифичный препарат может повреждать клетки в любой фазе, включая те, которые делятся медленно.

Почему важна ростовая фракция опухоли?

Поскольку фазоспецифичные агенты воздействуют только на активно циклирующие клетки, доля делящихся клеток, или ростовая фракция, влияет на то, насколько опухоль восприимчива к этим препаратам.