Антагонисты фолатов

Антагонисты фолатов, или антифолаты, — это антиметаболические препараты, которые блокируют использование организмом фолиевой кислоты, кофактора, необходимого для синтеза нуклеотидов, из которых строится ДНК. Ингибируя фермент дигидрофолатредуктазу и связанные с фолатами этапы, они лишают делящиеся клетки строительных блоков для репликации. Прототип, аминоптерин, вызвал первые ремиссии при детском лейкозе и положил начало современной химиотерапии рака.

Definition

Антагонист фолатов — это антиметаболит, который нарушает метаболизм фолатов, классически ингибируя дигидрофолатредуктазу, тем самым истощая восстановленные фолатные кофакторы, необходимые для синтеза тимидилата и пуринов, и таким образом блокируя синтез ДНК.

Scope

Эта статья охватывает механизм антагонизма фолатов, центральную роль ингибирования дигидрофолатредуктазы, концепцию истощения фолатных кофакторов в синтезе нуклеотидов и историческое значение этого класса препаратов. Это справочная тема по фармакологии, и она не затрагивает дозировку, стратегии спасения или применение какого-либо конкретного антифолата.

Core questions

• Почему фолат необходим для синтеза ДНК?
• Как ингибирование дигидрофолатредуктазы блокирует производство нуклеотидов?
• Что делает антагонисты фолатов селективными для делящихся клеток?
• Почему аминоптерин имел историческое значение?
• Какие механизмы обусловливают резистентность к антифолатам?

Key concepts

• Ингибирование дигидрофолатредуктазы
• Истощение восстановленных фолатных кофакторов
• Блокада синтеза тимидилата и пуринов
• Аминоптерин и метотрексат как прототипы
• Активность в S-фазе
• Переносчик восстановленных фолатов и резистентность, основанная на транспорте

Mechanisms

Антагонисты фолатов используют зависимость клетки от восстановленных фолатов как доноров одноуглеродных групп в синтезе нуклеотидов. Путем сильного ингибирования дигидрофолатредуктазы классические антифолаты предотвращают регенерацию тетрагидрофолата, активного кофактора, необходимого для образования тимидилата и пуриновых нуклеотидов. Возникающее истощение этих строительных блоков останавливает синтез ДНК, что делает препараты наиболее эффективными против клеток в S-фазе и, следовательно, специфичными для клеточного цикла. Некоторые новые антифолаты дополнительно нацелены на другие фолат-зависимые ферменты, такие как тимидилатсинтаза. Резистентность может возникать из-за снижения клеточного поглощения через переносчик восстановленных фолатов, амплификации или изменения целевого фермента, а также нарушения внутриклеточной задержки препарата (Farber & Diamond, 1948; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Антагонисты фолатов используются в онкологии и, в различных дозах, при некоторых незлокачественных воспалительных состояниях, а их механизм лежит в основе как их антипролиферативного эффекта, так и их предсказуемой токсичности для пролиферирующих тканей. Эта тема передает фармакологическую основу класса для образовательной оценки; она не является источником советов по лечению или дозированию.

Evidence & guidelines

Биохимия антагонизма фолатов и ингибирования дигидрофолатредуктазы является установленной учебной фармакологией, изложенной в стандартных справочниках, таких как Goodman & Gilman. Клиническое доказательство концепции основано на отчете Фарбера и Даймонда 1948 года о временных ремиссиях при остром лейкозе у детей с помощью аминоптерина, что стало вехой в истории химиотерапии (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005).

History

В 1948 году Сидни Фарбер и его коллеги показали, что антагонист фолатов аминоптерин может вызывать временные ремиссии у детей с острым лейкозом, что стало первым доказательством того, что лекарство может подавлять диссеминированный рак. Этот результат, полученный в ходе изучения роли фолата в пролиферации клеток, утвердил антифолаты как основополагающий класс антиметаболической химиотерапии и вдохновил на создание более позднего, более широко используемого аналога метотрексата (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Sidney Farber

Seminal works

• farber-1948
• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

Как антагонисты фолатов останавливают деление раковых клеток?

Блокируя дигидрофолатредуктазу, они лишают клетку восстановленных фолатных кофакторов, необходимых для синтеза тимидилата и пуринов, поэтому синтез ДНК не может происходить, и делящиеся клетки останавливаются.

Почему аминоптерин исторически важен?

Применение аминоптерина Фарбером и Даймондом в 1948 году привело к первым временным ремиссиям при детском лейкозе, продемонстрировав эффективность химиотерапии и открыв современную эру медикаментозного лечения рака.