Антиметаболиты: аналоги пурина и пиримидина

Пуриновые и пиримидиновые антиметаболиты — это противоопухолевые препараты, разработанные как структурные аналоги природных оснований и нуклеозидов ДНК и РНК. Имитируя эти строительные блоки, они ингибируют ферменты синтеза нуклеотидов или встраиваются в нуклеиновые кислоты в качестве дефектных субстратов, останавливая деление клеток. Это классические агенты, активные в S-фазе, оказывающие наибольшее воздействие на клетки, активно синтезирующие ДНК.

Definition

Пуриновые и пиримидиновые антиметаболиты — это структурные аналоги природных нуклеооснований или нуклеозидов, которые конкурентно ингибируют ферменты биосинтеза нуклеотидов или ошибочно встраиваются в ДНК или РНК, тем самым нарушая синтез и функцию нуклеиновых кислот.

Scope

Эта статья охватывает две основные группы нуклеобазных антиметаболитов: аналоги пиримидина и аналоги пурина, их общие механизмы конкурентного ингибирования и ложного включения, а также их характерную зависимость от клеточного цикла. Это справочная тема по фармакологии, которая не затрагивает дозировку, выбор или применение конкретных препаратов.

Core questions

• Как аналог основания или нуклеозида препятствует синтезу нуклеиновых кислот?
• Чем механистически отличаются аналоги пиримидина от аналогов пурина?
• Почему эти агенты наиболее активны в S-фазе?
• Как ложное включение в ДНК или РНК вызывает цитотоксичность?
• Какие общие механизмы лежат в основе резистентности к антиметаболитам?

Key concepts

• Конкурентное ингибирование ферментов
• Ложное включение в ДНК или РНК
• Аналоги пиримидина
• Аналоги пурина
• Ингибирование тимидилатсинтазы
• S-фазовая специфичность
• Активация пролекарства

Mechanisms

Антиметаболиты действуют, имитируя физиологические метаболиты. Аналоги пиримидина, такие как фторпиримидины, внутриклеточно превращаются в активные нуклеотиды, которые ингибируют тимидилатсинтазу, лишая клетку тимидилата, необходимого для синтеза ДНК, а также могут встраиваться в РНК и ДНК, нарушая их функцию. Аналоги пурина также активируются до нуклеотидов, которые ингибируют биосинтез пуринов или встраиваются в нуклеиновые кислоты в качестве дефектных субстратов. Поскольку эти эффекты сходятся на репликации ДНК, эти агенты наиболее летальны для клеток в S-фазе, что делает их специфичными для клеточного цикла. Цитотоксичность обусловлена как истощением необходимых нуклеотидов, так и структурным повреждением вновь синтезированных ДНК и РНК. Резистентность может развиваться через изменение активации или катаболизма препарата, изменение уровней ферментов-мишеней и увеличение пулов нуклеотидов, которые разбавляют аналог (Longley et al., 2003; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Антиметаболиты являются основными средствами лечения ряда солидных опухолей и лейкозов и входят во многие комбинированные схемы, а их зависимость от S-фазы определяет принципы составления расписаний. Эта тема объясняет фармакологический механизм действия класса для образовательной оценки и не является руководством по лечению.

Evidence & guidelines

Механизмы действия нуклеобазных антиметаболитов хорошо описаны в учебниках по фармакологии, таких как Goodman & Gilman, а также в специализированных механистических обзорах. Обзор фторпиримидинов, выполненный Лонгли и соавт., является широко цитируемым описанием того, как аналог пиримидина ингибирует тимидилатсинтазу и встраивается в нуклеиновые кислоты (Longley et al., 2003; Chabner & Roberts, 2005).

History

Химиотерапия антиметаболитами началась с признания в середине XX века того, что аналоги природных метаболитов могут лишать делящиеся клетки необходимых строительных блоков. Пуриновые аналоги, разработанные Джорджем Хитчингсом и Гертрудой Элион, и последующая разработка фторпиримидинов расширили эту стратегию на лейкозы и солидные опухоли, утвердив этот класс наряду с алкилирующими агентами в качестве основы цитотоксической терапии (Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Bruce Chabner

Seminal works

• longley-2003
• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

Почему антиметаболиты наиболее эффективны против клеток в S-фазе?

Поскольку они нарушают синтез или точность ДНК, они оказывают наибольшее воздействие, когда клетка активно реплицирует свою ДНК во время S-фазы, что делает их агентами, специфичными для клеточного цикла.

Что означает ложное включение?

Это относится к аналогу, который ошибочно принимается за нормальное основание или нуклеотид и встраивается в ДНК или РНК, где его аномальная структура нарушает функцию и стабильность нуклеиновой кислоты.