Белки семейства BCL-2 и митохондриальный апоптоз

Семейство белков BCL-2 регулирует внутренний, митохондриальный путь апоптоза, контролируя проницаемость внешней митохондриальной мембраны. Баланс между провыживающими и проапоптотическими членами определяет, пересечет ли клетка порог, ведущий к гибели.

Definition

Белки семейства BCL-2 — это группа структурно связанных регуляторов, имеющих гомологичные домены BCL-2 (BH-домены), которая включает антиапоптотические члены, проапоптотические эффекторные члены и проапоптотические члены, содержащие только BH3-домен (BH3-only members), чье суммарное взаимодействие контролирует проницаемость внешней митохондриальной мембраны и, таким образом, внутренний путь апоптоза.

Scope

Эта статья охватывает три функциональных класса семейства BCL-2, механизмы регуляции ими проницаемости внешней митохондриальной мембраны, высвобождение цитохрома c и других апоптогенных факторов, а также интеграцию этого внутреннего пути с остальным аппаратом апоптоза. Она дополняет статьи о каспазах и рецепторах смерти. Это справочная статья, описывающая механизмы, а не клиническое руководство.

Core questions

• Как члены семейства BCL-2 определяют, будет ли клетка жить или погибнет?
• Каковы три функциональных класса и как они взаимодействуют?
• Как происходит повышение проницаемости внешней митохондриальной мембраны?
• Как этот внутренний путь связан с активацией каспаз?

Key concepts

• Антиапоптотические члены (например, BCL-2, BCL-XL, MCL-1)
• Проапоптотические эффекторы (BAX, BAK)
• BH3-only белки (например, BID, BIM, PUMA, NOXA)
• Повышение проницаемости внешней митохондриальной мембраны (MOMP)
• Высвобождение цитохрома c
• Взаимодействия BH3-доменов
• Порог выживания и приверженность гибели

Mechanisms

Семейство включает антиапоптотические члены, способствующие выживанию, проапоптотические эффекторы BAX и BAK, которые могут повышать проницаемость внешней митохондриальной мембраны, и BH3-only белки, действующие как вышестоящие сенсоры стресса (Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010). Когда преобладают проапоптотические сигналы, BAX и BAK олигомеризуются, повышая проницаемость внешней митохондриальной мембраны, высвобождая цитохром c и другие факторы в цитозоль; цитохром c затем стимулирует сборку апоптосомы и активацию каспазы-9, связывая семейство BCL-2 с эффекторными каспазами (Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004). Относительное количество и связывающие взаимодействия про- и антиапоптотических членов устанавливают порог, определяющий, будет ли клетка подвергнута гибели.

Clinical relevance

Сверхэкспрессия антиапоптотических членов семейства BCL-2 помогает раковым клеткам избегать гибели и сопротивляться терапии, что делает это семейство центральной концепцией в понимании уклонения от апоптоза и обоснования применения агентов, имитирующих BH3-only белки (Youle & Strasser, 2008). Эта статья описывает механизмы и не является основанием для принятия индивидуальных решений о лечении.

Evidence & guidelines

Содержание отражает фундаментальные и интегративные обзоры семейства BCL-2 и митохондриального апоптоза (Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010; Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004). Это справочный материал по механизмам, а не руководство по клинической практике.

History

BCL-2 был впервые идентифицирован как протоонкоген, способствующий выживанию, а не пролиферации, что переосмыслило рак как отчасти расстройство дефектной гибели клеток. Последующие работы определили про- и антиапоптотические члены семейства, BH3-only сенсоры и роль BAX/BAK в повышении проницаемости митохондрий, установив внутренний путь как регулируемое решение о жизни или смерти (Gross et al., 1999; Youle & Strasser, 2008).

Key figures

• Richard J. Youle
• Andreas Strasser
• Douglas R. Green
• Stanley J. Korsmeyer
• Guido Kroemer

Seminal works

• youle-strasser-2008
• gross-1999
• green-kroemer-2004

Frequently asked questions

Как семейство BCL-2 определяет, погибнет ли клетка?

Баланс между антиапоптотическими членами, способствующими выживанию, и проапоптотическими эффекторами и BH3-only сенсорами устанавливает порог; когда преобладают проапоптотические члены, внешняя митохондриальная мембрана становится проницаемой, и клетка подвергается апоптозу.

Что такое повышение проницаемости внешней митохондриальной мембраны?

Это опосредованное BAX/BAK событие, которое высвобождает цитохром c и другие апоптогенные факторы из митохондрий, запуская образование апоптосомы и активацию каспаз во внутреннем пути.