Апоптоз и пути токсической гибели клеток

Апоптоз — это строго регулируемая, программируемая форма гибели клеток, при которой клетка упорядоченно разрушает себя, не высвобождая своего содержимого. Многие токсичные химические вещества повреждают клетки достаточно сильно, чтобы вызвать апоптоз или связанные с ним регулируемые программы гибели; то, погибнет ли поврежденная клетка путем апоптоза или неконтролируемого некроза, зависит от типа и интенсивности повреждения, а также от доступности клеточной энергии.

Definition

Апоптоз — это регулируемый, энергозависимый способ гибели клеток, осуществляемый в основном ферментами каспазами, приводящий к контролируемому клеточному разрушению; в токсикологии это один из нескольких путей гибели, активируемых химическим повреждением.

Scope

Эта тема охватывает молекулярные пути апоптоза, то, как химическое повреждение задействует их, и как апоптоз отличают от некроза и других регулируемых режимов гибели в токсикологии. Это механистический справочник по химической токсикологии и не является клиническим руководством.

Core questions

• Какие молекулярные пути осуществляют апоптоз и как они контролируются?
• Как токсичные химические вещества задействуют внутренние и внешние апоптотические пути?
• Что определяет, подвергнется ли поврежденная клетка апоптозу или некрозу?
• Как классифицируется и называется регулируемая клеточная смерть в современной токсикологии?

Key concepts

• Каспазы и эффекторный каскад
• Внутренний (митохондриальный) путь
• Внешний (рецептор смерти) путь
• Семейство Bcl-2 и проницаемость внешней митохондриальной мембраны
• Цитохром c и апоптосома
• Апоптоз против некроза
• Номенклатура регулируемой клеточной смерти

Key theories

Внутренний и внешний апоптотические пути

Апоптоз протекает по внутреннему (митохондриальному) пути, регулируемому семейством Bcl-2 и высвобождением цитохрома c, и по внешнему пути, инициируемому связыванием рецепторов смерти; оба пути сходятся на активации каспаз для осуществления гибели.

Континуум апоптоз-некроз

Режим клеточной смерти зависит от тяжести повреждения и доступности АТФ: ограниченное повреждение с сохранением энергии способствует апоптозу, тогда как подавляющее повреждение или коллапс энергии смещает клетки к некрозу, что является континуумом, важным при токсикант-индуцированном повреждении органов.

Mechanisms

Апоптоз осуществляется каспазами, семейством протеаз, активируемых двумя основными путями. Во внутреннем пути клеточные стрессы, включая окислительное повреждение, повреждение ДНК и реактивные метаболиты, смещают баланс про- и антиапоптотических белков семейства Bcl-2, что приводит к проницаемости внешней митохондриальной мембраны и высвобождению цитохрома c, который нуклеирует апоптосому и активирует инициаторные каспазы. Во внешнем пути связывание рецепторов смерти на поверхности клетки рекрутирует адаптерные белки и напрямую активирует каспазы. Оба пути сходятся на эффекторных каспазах, которые расщепляют структурные и регуляторные белки, вызывая характерные признаки апоптоза: сморщивание клетки, конденсацию хроматина, фрагментацию ДНК и упаковку в апоптотические тельца. Поскольку программа является энергозависимой, сильное химическое повреждение, которое приводит к коллапсу АТФ или разрыву мембран, вместо этого направляет клетки к некрозу. Современная токсикология признает дополнительные регулируемые режимы гибели, и для их классификации была разработана стандартизированная номенклатура.

Clinical relevance

Баланс между апоптозом и некрозом формирует характер повреждения органов, вызванного лекарствами и химическими веществами, например, в печени. Понимание этих путей способствует механистической интерпретации токсичности; эта запись предназначена для справки и не содержит диагностических или лечебных рекомендаций.

Evidence & guidelines

Обобщенные здесь пути основаны на фундаментальных обзорах биохимии апоптоза и на рекомендациях Комитета по номенклатуре клеточной смерти (Nomenclature Committee on Cell Death), которые предоставляют консенсусные определения для различения регулируемых режимов гибели. Это научные консенсусные документы, а не клинические руководства по практике.

History

Концепция программируемой клеточной смерти была названа апоптозом в 1972 году, а генетические исследования на нематоде C. elegans позже выявили консервативный основной механизм, работа, признанная Нобелевской премией. Открытие каспаз, семейства Bcl-2 и участия митохондрий прояснило биохимию, и токсикология приняла апоптоз как ключевой механизм химического повреждения, с последующими консенсусными усилиями по стандартизации классификации регулируемой гибели.

Debates

Насколько резко можно отделить апоптоз от других режимов гибели при токсичности?

Поврежденные токсикантами клетки могут демонстрировать смешанные или перекрывающиеся признаки апоптоза, некроза и других регулируемых программ гибели, поэтому категоризация режима гибели in vivo и вывод о механизме только по морфологии остаются сложными.

Key figures

• Michael O. Hengartner
• Guido Kroemer
• Lorenzo Galluzzi

Seminal works

• hengartner-2000
• elmore-2007
• galluzzi-2018

Frequently asked questions

Чем апоптоз отличается от некроза?

Апоптоз — это упорядоченная, энергозависимая, регулируемая гибель, которая упаковывает содержимое клетки и ограничивает воспаление, тогда как некроз является неконтролируемым, следует за разрывом мембраны и энергетическим сбоем, и высвобождает содержимое, которое провоцирует воспаление.

Как химические вещества вызывают апоптоз?

Химическое повреждение, такое как окислительный стресс, повреждение ДНК или связывание реактивных метаболитов, может задействовать внутренний митохондриальный путь, а некоторые агенты действуют через рецепторы смерти по внешнему пути; оба приводят к активации каспаз.