Апоптоз и программируемая клеточная смерть

Апоптоз — это регулируемая, энергозависимая форма клеточной смерти, при которой клетка упорядоченно саморазрушается и удаляется без провоцирования воспаления. Впервые описанный в 1972 году, он необходим для нормального развития, тканевого гомеостаза и иммунной регуляции, а его дисрегуляция способствует развитию рака, дегенеративных заболеваний и аутоиммунных состояний. Апоптоз является прототипической программируемой клеточной смертью и отличается от некроза своей контролируемой морфологией и иммунологически бесшумным удалением.

Definition

Апоптоз — это регулируемая форма программируемой клеточной смерти, при которой клетка активирует внутреннюю программу самоуничтожения, конденсируясь и фрагментируясь в окруженные мембраной апоптотические тельца, которые удаляются фагоцитами без воспаления, главным образом посредством каскада каспазных протеаз.

Scope

Эта тема охватывает морфологию апоптоза, два его основных инициирующих пути — внутренний (митохондриальный) и внешний (рецептор смерти) — центральную роль семейства белков BCL-2 и каспаз, а также удаление апоптотических телец. Она помещает апоптоз в более широкую категорию программируемой клеточной смерти, оставляя некроз и аутофагию для родственных тем.

Core questions

• Как внутренний и внешний пути запускают апоптоз?
• Какую роль играют белки семейства BCL-2 и проницаемость митохондрий?
• Как каспазы осуществляют программу клеточной смерти?
• Почему апоптоз иммунологически бесшумен и как удаляются апоптотические клетки?

Key concepts

• Внутренний (митохондриальный) путь
• Внешний (рецептор смерти) путь
• Семейство белков BCL-2
• Проницаемость внешней митохондриальной мембраны (MOMP)
• Каспазный каскад (инициаторный и эффекторный)
• Апоптотические тельца и эффероцитоз
• Апоптоз в развитии и гомеостазе

Mechanisms

Апоптоз протекает по двум сходящимся путям. Внутренний путь реагирует на внутренние стрессы, такие как повреждение ДНК, отсутствие факторов роста и окислительный стресс; баланс про- и антиапоптотических белков семейства BCL-2 определяет проницаемость внешней митохондриальной мембраны (MOMP), которая высвобождает цитохром c и собирает апоптосому для активации инициаторной каспазы-9. Внешний путь запускается, когда лиганды смерти связываются с рецепторами смерти на поверхности клетки, привлекая адаптерные белки и активируя инициаторную каспазу-8. Оба пути сходятся на эффекторных каспазах (таких как каспаза-3), которые расщепляют структурные и регуляторные белки, вызывая характерные признаки: сморщивание клетки, конденсацию хроматина, интернуклеосомную фрагментацию ДНК и образование мембранных выпячиваний в апоптотические тельца. Экспозиция фосфатидилсерина на внешней мембране сигнализирует фагоцитам о необходимости поглощения этих телец (эффероцитоз) до того, как их содержимое вытечет, что сохраняет процесс невоспалительным.

Clinical relevance

Апоптоз играет центральную роль в понимании многих заболеваний: недостаточный апоптоз позволяет выживать клеткам, которые должны были погибнуть, способствуя развитию рака и аутоиммунных заболеваний, в то время как избыточный апоптоз способствует нейродегенерации и ишемическому повреждению. Он также лежит в основе действия многих цитотоксических терапий на клеточном уровне. Данная статья описывает механизмы для справки и не содержит диагностических критериев или рекомендаций по лечению.

Evidence & guidelines

Молекулярные критерии, отличающие апоптоз от других видов клеточной смерти, объединены в консенсусе Номенклатурного комитета по клеточной смерти, основанном на десятилетиях генетических и биохимических исследований каспаз и семейства BCL-2.

History

Термин «апоптоз» был введен Керром, Уайлли и Карри в 1972 году для описания характерного, контролируемого способа клеточной смерти, наблюдаемого в тканях. Генетические исследования на нематоде Caenorhabditis elegans впоследствии выявили консервативный основной механизм программируемой клеточной смерти, а биохимические работы 1990-х годов определили каспазный каскад и регуляторное семейство BCL-2, утвердив апоптоз как центральный, генетически управляемый процесс в биологии и медицине.

Debates

Насколько четко апоптоз можно отделить от других регулируемых видов клеточной смерти?

С открытием некроптоза, пироптоза и ферроптоза границы между программами клеточной смерти стали менее жесткими, и апоптотические и неапоптотические пути могут перекрываться или переключаться в зависимости от доступности ключевых эффекторов, что усложняет некогда четкую дихотомию.

Key figures

• John Kerr
• Andrew Wyllie
• Alastair Currie
• Robert Horvitz
• Douglas Green

Seminal works

• kerr-1972
• youle-strasser-2008
• kalkavan-green-2018

Frequently asked questions

В чем разница между апоптозом и некрозом?

Апоптоз — это регулируемая, энергозависимая программа, которая аккуратно расщепляет клетку на окруженные мембраной тельца, удаляемые без воспаления, тогда как некроз включает разрыв мембраны, утечку содержимого и воспаление; некроз обычно является ответом на серьезное повреждение, хотя некоторые виды некроза также регулируются.

Почему апоптоз важен при раке?

Раковые клетки часто избегают апоптоза, что позволяет поврежденным или аномальным клеткам выживать и пролиферировать; устойчивость к программируемой клеточной смерти признана отличительной чертой злокачественности.