Ожирение и измененная фармакокинетика

Ожирение и измененная фармакокинетика рассматривают, как увеличенный и измененный состав тела влияет на распределение и выведение лекарств, а также почему важен дескриптор размера тела, используемый для масштабирования дозы. Жировая ткань и сопутствующее увеличение безжировой массы, объема крови и размера органов по-разному изменяют объем распределения и клиренс препарата в зависимости от его липидорастворимости, поэтому ни общая масса тела, ни идеальная масса тела не являются универсально правильными для прогнозирования экспозиции.

Definition

Исследование того, как связанные с ожирением изменения в составе тела и физиологии влияют на распределение и клиренс лекарств, а также дескрипторов размера тела и фармакокинетических принципов, используемых для прогнозирования экспозиции у пациентов с ожирением.

Scope

Статья охватывает, как ожирение изменяет распределение, клиренс лекарств и выбор дескриптора размера тела (общая, идеальная, безжировая или скорректированная масса тела), используемого при фармакокинетическом масштабировании, а также почему соответствующий дескриптор зависит от конкретного препарата. Это справочный обзор основной фармакологии, который не содержит информации о дозах или рекомендаций по дозированию.

Core questions

• Как увеличение жировой и безжировой ткани изменяет объем распределения препарата?
• Какой дескриптор размера тела — общая, идеальная, безжировая или скорректированная масса тела — лучше всего предсказывает экспозицию для данного препарата?
• Как ожирение влияет на клиренс лекарств и органы, которые его осуществляют?
• Почему липофильные и гидрофильные препараты могут вести себя так по-разному при ожирении?

Key concepts

• Объем распределения и липофильность
• Общая, идеальная, безжировая и скорректированная масса тела как дескрипторы дозирования
• Безжировая масса тела как аллометрический скаляр
• Измененный клиренс при ожирении
• Распределение гидрофильных и липофильных препаратов
• Аллометрическое масштабирование фармакокинетических параметров

Mechanisms

Ожирение увеличивает не только жировую ткань, но и безжировую массу тела, объем крови, сердечный выброс и размер органов, а также связано с изменениями почечной и печеночной функций — таким образом, оно изменяет как распределение, так и клиренс лекарств. Липофильные препараты, как правило, широко распределяются в увеличенном жировом компартменте, увеличивая их абсолютный объем распределения, тогда как гидрофильные препараты распределяются более пропорционально безжировой ткани и объему крови; это расхождение объясняет, почему единый дескриптор размера тела не может подходить для всех препаратов. Янмахасатиан и коллеги разработали количественную модель безжировой массы тела, которая обеспечивает физиологически обоснованный дескриптор для масштабирования фармакокинетических параметров, устраняя ограничения общей и идеальной массы тела. Пай и Бирден рассматривают, как эти различия в распределении и клиренсе усложняют прогнозирование экспозиции противомикробных препаратов у взрослых с ожирением и как выбор дескриптора влияет на это. Роуленд и Тозер представляют основные взаимосвязи между объемом распределения, клиренсом и размером тела, включая использование аллометрического масштабирования.

Clinical relevance

Эта тема лежит в основе осторожной оценки того, как ожирение влияет на экспозицию лекарств, и обоснования дескрипторов размера тела, используемых в фармакокинетических рекомендациях. Она объясняет, почему соответствующий скаляр зависит от распределения и клиренса препарата и поддерживает критическое прочтение доказательств; она не предоставляет доз или рекомендаций по дозированию и не заменяет текущие клинические рекомендации.

Epidemiology

Ожирение широко распространено во всем мире, однако пациенты с ожирением часто исключаются или недостаточно представлены в фармакокинетических исследованиях, которые лежат в основе стандартного дозирования, что создает разрыв между тем, как часто возникает эта ситуация, и насколько хорошо охарактеризована экспозиция для многих лекарств.

History

Интерес к фармакокинетике ожирения рос по мере увеличения распространенности ожирения и по мере того, как клиницисты сталкивались с вопросом, какой вес использовать для дозирования. Ранняя практика основывалась на общей или идеальной массе тела, но признание того, что лекарства по-разному распределяются в жировой и безжировой тканях, привело к появлению более физиологически обоснованных дескрипторов, включая количественные модели безжировой массы тела и применение аллометрического масштабирования к популяциям с ожирением.

Debates

Какой дескриптор размера тела следует использовать для масштабирования доз при ожирении?

Общая, идеальная, безжировая и скорректированная масса тела хорошо предсказывают экспозицию для одних препаратов и плохо для других в зависимости от липофильности и клиренса, и универсального дескриптора не существует, поэтому выбор остается специфичным для препарата и спорным.

Key figures

• Sarayut Janmahasatian
• Stephen Duffull
• Manjunath Pai

Seminal works

• janmahasatian-2005
• pai-2007

Frequently asked questions

Почему выбор массы тела важен для дозирования при ожирении?

Поскольку липофильные и гидрофильные препараты по-разному распределяются в жировой и безжировой тканях, общая масса тела, идеальная масса тела и безжировая масса тела по-разному предсказывают экспозицию для разных препаратов, поэтому соответствующий дескриптор зависит от конкретного лекарства.

Всегда ли ожирение увеличивает объем распределения препарата?

Не всегда равномерно; липофильные препараты, как правило, демонстрируют большее увеличение объема распределения, поскольку они распределяются в увеличенной жировой ткани, тогда как гидрофильные препараты распределяются более пропорционально безжировой ткани и объему крови.