Элиминация и экскреция лекарственных средств

Элиминация лекарственного средства — это необратимая потеря лекарственного средства из организма. Она происходит посредством метаболизма и экскреции — выведения неизмененного лекарственного средства или его метаболитов с мочой, желчью или другими путями. Почки являются основным экскреторным органом, выводящим лекарственные средства посредством клубочковой фильтрации, активной канальцевой секреции и реабсорбции.

Definition

Элиминация лекарственного средства — это необратимое удаление лекарственного средства из организма путем метаболизма и экскреции; экскреция — это выведение неизмененного лекарственного средства или метаболитов из организма, преимущественно почками с мочой и в меньшей степени печенью с желчью.

Scope

Статья охватывает пути и механизмы экскреции, почечные процессы фильтрации, секреции и реабсорбции, роль транспортеров, билиарную и энтерогепатическую рециркуляцию, а также вклад экскреции в общий клиренс. Это концептуальный справочник, который не содержит рекомендаций по дозированию.

Core questions

• Какими путями лекарственное средство выводится из организма, и какой из них преобладает?
• Как клубочковая фильтрация, канальцевая секреция и реабсорбция вместе определяют почечную экскрецию?
• Какую роль играют мембранные транспортеры в почечной и билиарной экскреции?
• Как экскреция сочетается с метаболизмом, давая общий клиренс?

Key concepts

• Клубочковая фильтрация
• Активная канальцевая секреция
• Канальцевая реабсорбция
• Почечный клиренс
• Билиарная экскреция и энтерогепатическая рециркуляция
• Почечные транспортеры лекарственных средств (OATs, OCTs, MATEs, P-гликопротеин)
• Влияние pH и скорости потока мочи на реабсорбцию

Key theories

Трехпроцессная модель почечного выведения лекарственных средств

Почечная экскреция лекарственного средства является чистым результатом клубочковой фильтрации несвязанного лекарственного средства, активной канальцевой секреции через транспортеры захвата и выведения, а также пассивной или активной канальцевой реабсорбции, поэтому почечный клиренс может быть ниже или значительно выше скорости фильтрации в зависимости от того, какие процессы доминируют.

Mechanisms

Большинство лекарственных средств покидают организм либо после метаболической трансформации, либо путем прямой экскреции неизмененной молекулы. Почечная экскреция объединяет три процесса: несвязанное лекарственное средство фильтруется в клубочках; некоторые лекарственные средства активно секретируются в просвет канальцев с помощью транспортеров захвата и выведения (таких как транспортеры органических анионов и катионов и белки MATE); а липофильные, неионизированные лекарственные средства могут пассивно реабсорбироваться, причем этот процесс чувствителен к pH и скорости потока мочи. Чистый результат этих процессов составляет почечный клиренс. Печень также выводит лекарственные средства и конъюгаты в желчь, откуда некоторые из них могут реабсорбироваться в кишечнике (энтерогепатическая рециркуляция), продлевая их присутствие в организме. Общая элиминация, выраженная как общий клиренс, представляет собой сумму почечного, печеночного и любых других клиренсов.

Clinical relevance

Элиминация определяет, как быстро выводятся лекарственное средство и метаболиты, и, следовательно, как снижается экспозиция с течением времени; нарушение функции экскреторных органов снижает клиренс и увеличивает экспозицию. Эта статья описывает эти механизмы в качестве справочной информации и не является основанием для индивидуальной корректировки дозы.

Evidence & guidelines

Роль почечных транспортеров в экскреции и в опосредованных транспортерами взаимодействиях изложена в рекомендациях Международного консорциума по транспортерам (International Transporter Consortium), которые служат основой для регуляторных указаний по оценке экскреции лекарственных средств и взаимодействий в процессе разработки; модель почечного выведения является стандартной в текстах по клинической фармакокинетике.

History

Классическая почечная физиология установила, что почки выводят растворенные вещества путем фильтрации, секреции и реабсорбции, и эта концепция была применена к лекарственным средствам для объяснения того, почему почечный клиренс может превышать скорость фильтрации. Молекулярная идентификация транспортеров органических анионов и катионов, а затем и белков MATE, прояснила механизмы активной секреции и основу опосредованных транспортерами экскреторных взаимодействий, что было консолидировано Международным консорциумом по транспортерам.

Key figures

• Kathleen M. Giacomini
• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• morrissey-2013
• iticc-2010

Frequently asked questions

Какой основной путь выведения лекарственных средств?

Почки являются доминирующим путем, удаляя неизмененное лекарственное средство и метаболиты с мочой посредством фильтрации, секреции и реабсорбции; печень участвует, выводя лекарственные средства и конъюгаты в желчь.

Как почечный клиренс может быть выше скорости клубочковой фильтрации?

Когда лекарственное средство активно секретируется в канальцы транспортерами в дополнение к фильтрации, его почечный клиренс может превышать скорость клубочковой фильтрации; напротив, обширная реабсорбция может значительно снизить почечный клиренс.