Элиминация и клиренс
Элиминация — это необратимая потеря лекарственного средства из организма, осуществляемая главным образом метаболизмом (химическое превращение, в основном в печени) и экскрецией (физическое выведение, в основном почками и желчью). Клиренс — это количественная мера эффективности этого процесса — объем плазмы, эффективно очищаемый от лекарственного средства за единицу времени. Вместе эти понятия определяют, как долго лекарственное средство сохраняется в организме и как экспозиция связана с дозой.
Definition
Элиминация — это необратимое удаление неизмененного лекарственного средства и его метаболитов из организма путем метаболизма и экскреции; клиренс — это константа пропорциональности, связывающая скорость элиминации с концентрацией лекарственного средства, которая ее обусловливает.
Scope
Эта область знакомит читателя с процессами выведения лекарственных средств из организма и параметрами, которые их описывают: почечная экскреция, печеночная элиминация, билиарная экскреция и связанные понятия клиренса и периода полувыведения. Она рассматривает их как справочные фармакокинетические темы и указывает на более подробные тематические статьи ниже; это не руководство по клиническому дозированию.
Sub-topics
Core questions
- Какими путями — почечным, печеночным, билиарным — данное лекарственное средство выводится из организма, и какой из них доминирует?
- Как определяется клиренс и как он связан с периодом полувыведения и объемом распределения?
- Какие органо-физиологические факторы (кровоток, связывание с белками, внутренняя метаболическая и транспортная способность) определяют клиренс?
- Как метаболизм и активный транспорт в совокупности определяют общую элиминацию лекарственного средства?
Key concepts
- Клиренс
- Период полувыведения
- Метаболизм против экскреции
- Почечная экскреция
- Печеночная элиминация
- Билиарная экскреция
- Коэффициент экстракции
- Мембранные транспортеры
Key theories
- Физиологическая модель (клиренса) органной элиминации
- Органный клиренс может быть выражен как функция кровотока органа, несвязанной фракции лекарственного средства и внутреннего клиренса органа, так что предельные случаи, ограниченные кровотоком и ограниченные мощностью, возникают как частные случаи одного физиологического соотношения.
Mechanisms
Лекарственные средства покидают организм двумя основными путями. Метаболизм превращает исходную молекулу в более полярные, обычно менее активные продукты, которые легче выводятся; печень является основным метаболическим органом. Экскреция физически удаляет лекарственное средство или метаболиты, преимущественно через почечную обработку в мочу и через печеночную секрецию в желчь. Каждый элиминирующий орган может быть описан клиренсом — кажущимся объемом плазмы, полностью очищаемым за единицу времени, — который зависит от кровотока органа, несвязанной фракции лекарственного средства и его внутренней способности метаболизировать или транспортировать лекарственное средство. Мембранные транспортеры в почках и печени все чаще признаются активными регуляторами этих процессов наряду с пассивной диффузией и ферментативным метаболизмом.
Clinical relevance
Элиминация и клиренс объясняют, почему экспозиция лекарственного средства различается у разных людей и почему почечная или печеночная недостаточность изменяет время пребывания лекарственного средства в организме. Понимание этих концепций лежит в основе оценки доказательств и интерпретации фармакокинетических исследований; эта статья описывает механизмы и параметры для справки и обучения и не является основой для принятия индивидуальных решений о дозировании.
Evidence & guidelines
Физиологическая концепция клиренса основана на классических анализах печеночного клиренса Уилкинсона и Шэнда, а также Панга и Роуленда, а роль мембранных транспортеров в элиминации обобщена в консенсусных обзорах Международного консорциума по транспортерам (International Transporter Consortium). Стандартные учебники по фармакокинетике, такие как Роуленд и Тозер, синтезируют их в рабочие концепции, используемые во всей этой области.
History
Количественное мышление о клиренсе сформировалось в 1970-х годах, когда Уилкинсон и Шэнд переформулировали печеночное выведение лекарственных средств в физиологических терминах кровотока, связывания и внутреннего клиренса, а Панг и Роуленд формализовали конкурирующие модели «хорошо перемешанного» (well-stirred) и «параллельных трубок» (parallel-tube). В последующие десятилетия добавилась молекулярная биология ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, и мембранных транспортеров, переосмыслив элиминацию как совместный продукт метаболизма, экскреции и активного транспорта.
Key figures
- Malcolm Rowland
- Grant Wilkinson
- K. Sandy Pang
- Thomas Tozer
Related topics
Seminal works
- wilkinson-shand-1975
- pang-rowland-1977
- rowland-tozer-2011
Frequently asked questions
- В чем разница между элиминацией и клиренсом?
- Элиминация — это процесс необратимого удаления лекарственного средства из организма путем метаболизма и экскреции; клиренс — это число, которое количественно определяет эффективность этого удаления, выраженное как объем плазмы, очищаемый за единицу времени.
- Какие органы элиминируют большинство лекарственных средств?
- Печень (посредством метаболизма и билиарной секреции) и почки (посредством почечной экскреции) являются доминирующими элиминирующими органами для большинства лекарственных средств, при этом относительный вклад зависит от физико-химических свойств лекарственного средства.