Фармакокинетика в особых группах населения (гериатрические пациенты, дети, беременные)

Младенцы, пожилые люди и беременные женщины имеют физиологические особенности, систематически отличающиеся от таковых у типичного взрослого человека, поэтому одна и та же доза может приводить к заметно различному воздействию лекарственного средства. У детей созревание органов и развитие метаболизирующих ферментов (онтогенез) определяют распределение; у пожилых людей снижение функции органов и изменение состава тела уменьшают клиренс и изменяют распределение; во время беременности значительные физиологические изменения влияют на всасывание, распределение, метаболизм и выведение.

Definition

Фармакокинетика в особых группах населения — это изучение того, как физиология различных этапов жизни — детства, старости и беременности — систематически изменяет всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных средств, приводя к воздействиям, отличающимся от таковых у типичного небеременного взрослого человека.

Scope

Эта тема охватывает физиологию различных этапов жизни, которая обусловливает фармакокинетическую вариабельность: онтогенетическое развитие ферментов и функций органов у младенцев и детей; влияние старения на печеночный и почечный клиренс и состав тела; а также физиологические адаптации беременности, изменяющие распределение лекарственных средств. Это справочная и образовательная тема, которая не содержит рекомендаций по дозированию для какой-либо из этих групп.

Core questions

• Как онтогенез ферментов и органов изменяет распределение лекарственных средств у младенцев и детей?
• Как старение изменяет печеночный и почечный клиренс и состав тела?
• Какие физиологические изменения при беременности изменяют фармакокинетику?
• Почему одна и та же доза может давать очень разное воздействие на разных этапах жизни?

Key concepts

• Фармакология развития (онтогенез)
• Созревание ферментов в младенчестве
• Возрастное снижение почечного и печеночного клиренса
• Изменения состава тела и содержания воды
• Связывание с белками плазмы на разных этапах жизни
• Физиологические изменения при беременности
• Межиндивидуальная вариабельность и вариабельность на разных этапах жизни

Mechanisms

У детей активность метаболизирующих ферментов и функции почек и печени созревают в течение первых лет жизни, поэтому новорожденные и младенцы могут обрабатывать лекарства совершенно иначе, чем дети старшего возраста и взрослые, а распределение изменяется в зависимости от возраста развития, а не только от веса (Kearns et al., 2003). У пожилых людей клубочковая фильтрация и печеночный кровоток имеют тенденцию к снижению, безжировая масса тела и общий объем воды уменьшаются, в то время как доля жира увеличивается, а уровни белков плазмы могут изменяться, что в совокупности снижает клиренс и изменяет объем распределения (Klotz, 2009). Во время беременности увеличение объема плазмы, сердечного выброса, клубочковой фильтрации и гормонально обусловленной активности некоторых метаболизирующих ферментов и транспортеров изменяет всасывание, распределение, метаболизм и выведение, поэтому воздействие многих лекарственных средств меняется в течение гестации (Isoherranen & Thummel, 2013).

Clinical relevance

Поскольку этап жизни является одним из наиболее сильных источников фармакокинетической вариабельности, особые группы населения являются центральным объектом оценки доказательств и регуляторных требований к изучению лекарственных средств у детей, пожилых людей и беременных. Эта статья объясняет основную физиологию для справки и образования; она описывает, как изменяется распределение, и не является источником рекомендаций по дозированию или лечению для какой-либо группы населения.

Evidence & guidelines

Механистическая картина основана на обзорах по фармакологии развития, гериатрической фармакологии и фармакологии беременности. Регулирующие органы поддерживают руководства по проведению педиатрических, гериатрических и фармакокинетических исследований во время беременности, а также по экстраполяции данных взрослых, что отражает признанные различия в распределении в этих группах.

History

Педиатрические лекарственные катастрофы середины двадцатого века подчеркнули, что дети — это не маленькие взрослые, что стимулировало развитие области фармакологии развития, консолидированной Кернсом и коллегами. Параллельная работа картировала влияние старения на обработку лекарств, а более поздние исследования охарактеризовали существенные фармакокинетические изменения при беременности, установив все три как отдельные особые группы населения.

Key figures

• Gregory L. Kearns
• Ulrich Klotz
• Nina Isoherranen
• Kenneth E. Thummel

Seminal works

• kearns-2003
• klotz-2009
• isoherranen-thummel-2013

Frequently asked questions

Почему детей нельзя просто рассматривать как маленьких взрослых в фармакокинетике?

Их метаболизирующие ферменты и функции органов созревают со временем, поэтому обработка лекарств зависит от стадии развития, а не только от размера тела, и распределение может существенно отличаться от такового у взрослых.

Как беременность изменяет фармакокинетику лекарств?

Беременность увеличивает объем плазмы, сердечный выброс и почечную фильтрацию, а также изменяет активность некоторых метаболизирующих ферментов, поэтому всасывание, распределение, метаболизм и выведение многих лекарств меняются в течение гестации.