Элиминация и клиренс лекарственных средств

Элиминация лекарственного средства — это необратимое выведение препарата из организма, происходящее посредством метаболизма (главным образом, биотрансформации в печени) и экскреции (главным образом, почечной и билиарной). Её центральной количественной мерой является клиренс — объём плазмы, эффективно очищаемый от препарата за единицу времени. Клиренс, наряду с объёмом распределения, является одним из двух фундаментальных фармакокинетических параметров и основным детерминантом стационарной концентрации, достигаемой при заданной скорости дозирования.

Definition

Клиренс — это константа пропорциональности, связывающая скорость элиминации лекарственного средства с его концентрацией в плазме; эквивалентно, это объём плазмы, из которого препарат полностью удаляется за единицу времени, а общий клиренс — это сумма клиренсов по каждому элиминирующему органу.

Scope

Эта тема охватывает органные и ферментативные пути элиминации лекарственных средств, концепцию и аддитивность клиренса, различие между внутренним (интринсивным) и органным клиренсом, а также влияние связывания с белками плазмы и кровотока. Она рассматривается как фармакокинетическая и физико-химическая тема, а не как руководство по дозированию.

Core questions

• Какими путями лекарственное средство выводится из организма?
• Как определяется клиренс и почему он является ключевым параметром для стационарной концентрации?
• Как внутренний клиренс, связывание с белками и органный кровоток сочетаются для определения органного клиренса?

Key concepts

• Общий (системный) клиренс
• Печёночный клиренс
• Почечный клиренс
• Внутренний (интринсивный) клиренс
• Коэффициент экстракции
• Элиминация, лимитированная кровотоком, против элиминации, лимитированной мощностью
• Элиминация первого порядка против элиминации нулевого порядка (насыщаемая)
• Свободная фракция и связывание с микросомами

Key theories

Модель печёночного клиренса с полным перемешиванием (венозного равновесия)

Печёночный клиренс обычно описывается как функция печёночного кровотока, несвязанной фракции препарата и внутреннего клиренса; модель объясняет, почему препараты с высокой экстракцией лимитируются кровотоком, в то время как препараты с низкой экстракцией лимитируются внутренним клиренсом и связыванием, и лежит в основе предсказания клиренса по данным in vitro.

Mechanisms

Лекарственное средство элиминируется, когда оно химически трансформируется (метаболизируется) или физически удаляется (экскретируется). Печень биотрансформирует многие препараты с помощью цитохрома P450 и конъюгирующих ферментов; почки выводят препарат и метаболиты путём фильтрации, секреции и реабсорбции; желчь обеспечивает дополнительный путь. Вклад каждого органа представляет собой его клиренс, и эти вклады суммируются, давая общий клиренс. Для печени клиренс может быть связан с кровотоком, несвязанной фракцией препарата и внутренней метаболической способностью: препараты с высокой экстракцией в основном ограничиваются кровотоком, в то время как препараты с низкой экстракцией чувствительны к изменениям связывания с белками и ферментативной активности. Кажущийся внутренний клиренс, измеренный in vitro, должен быть скорректирован на неспецифическое связывание в анализе для предсказания поведения in vivo (Austin, 2002). Большинство препаратов элиминируются по кинетике первого порядка, но насыщаемые процессы могут приводить к элиминации нулевого порядка, зависящей от дозы. Среди многих препаратов общий клиренс значительно варьируется и коррелирует с физико-химическими свойствами и свойствами связывания (Obach, 2008).

Clinical relevance

Клиренс — это параметр, который концептуально определяет скорость поддерживающей дозы, необходимой для поддержания заданной стационарной концентрации, и изменения клиренса (например, при нарушении функции органов или лекарственных взаимодействиях) изменяют эту концентрацию. Эта статья объясняет концепцию и её детерминанты на справочном уровне и не является основой для принятия решений о дозировании или индивидуализированном лечении.

Evidence & guidelines

Экстраполяция клиренса in vitro-in vivo из анализов метаболической стабильности является стандартной частью разработки лекарственных средств, при условии учёта связывания в анализе (Austin, 2002). Сборники данных по фармакокинетическим параметрам человека документируют наблюдаемый диапазон значений клиренса и их корреляты, поддерживая ожидания при характеристике кандидатов (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).

History

Концепция клиренса была заимствована из почечной физиологии в фармакокинетику в двадцатом веке и была развита в унифицированную систему, связывающую органный кровоток, связывание и внутреннюю метаболическую способность, формализованную в таких текстах, как Gibaldi and Perrier (1982). Более поздние работы были сосредоточены на предсказании клиренса по метаболическим данным in vitro, включая поправки на связывание в анализе (Austin, 2002), и на картировании клиренса в больших наборах данных по лекарственным средствам (Obach, 2008).

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• R. Scott Obach
• Robert Austin
• Milo Gibaldi

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• austin-2002
• obach-2008

Frequently asked questions

Что такое клиренс лекарственного средства?

Клиренс — это объём плазмы, из которого лекарственное средство полностью удаляется за единицу времени. Он суммирует общую эффективность организма в элиминации препарата и, наряду с объёмом распределения, определяет период полувыведения препарата.

В чём разница между внутренним (интринсивным) клиренсом и органным клиренсом?

Внутренний (интринсивный) клиренс отражает присущую метаболическую способность ферментов органа в отсутствие ограничений кровотока и связывания. Органный клиренс — это то, что фактически достигается в организме, где кровоток к органу и несвязанная фракция препарата также ограничивают элиминацию.