Метаболизм первого прохождения и его эффект

Метаболизм первого прохождения, также называемый эффектом первого прохождения или пресистемной элиминацией, представляет собой потерю перорально вводимого лекарственного средства в результате метаболизма до того, как оно достигнет системного кровотока. Лекарство, всасывающееся из кишечника, проходит через кишечную стенку и печень по воротной вене, и ферменты в этих тканях могут метаболизировать значительную часть дозы при этом первом прохождении, иногда значительно снижая пероральную биодоступность.

Definition

Метаболизм первого прохождения — это пресистемная биотрансформация перорально абсорбированного лекарственного средства во время его первоначального прохождения через кишечную стенку и печень, что уменьшает долю дозы, достигающей системного кровотока, и, таким образом, снижает пероральную биодоступность.

Scope

Статья охватывает анатомический путь, который создает эффект первого прохождения, ответственные ферменты кишечной стенки и печени, способ, которым экстракция снижает пероральную биодоступность, и изменчивость, которая делает эффект зависимым от лекарства и пациента. Она рассматривает метаболизм первого прохождения как механистическую концепцию в биофармацевтике и фармакокинетике, а не как руководство по дозированию.

Core questions

• Почему перорально абсорбированное лекарство проходит через печень, прежде чем достигнет остальной части тела?
• Какие ткани и ферменты способствуют пресистемной потере?
• Как экстракция первого прохождения приводит к снижению пероральной биодоступности?
• Почему величина эффекта первого прохождения варьируется между лекарствами и людьми?

Key concepts

• Портальное кровообращение и печеночный транзит
• Метаболизм кишечной стенки (энтероцитов)
• Коэффициент печеночной экстракции
• Пресистемная потеря и пероральная биодоступность
• Пути, обходящие первое прохождение
• Межиндивидуальная вариабельность метаболизма первого прохождения

Mechanisms

После пероральной абсорбции лекарство пересекает кишечный эпителий и попадает в воротную вену, которая доставляет его в печень до того, как оно достигнет системного кровотока. Метаболизирующие ферменты в энтероцитах и гепатоцитах могут биотрансформировать часть лекарства при этом однократном прохождении, поэтому доля, избегающая пресистемной элиминации, равна единице минус комбинированная кишечная и печеночная экстракция. Лекарства с высоким коэффициентом печеночной экстракции теряют большую долю дозы при первом прохождении и, следовательно, имеют низкую и часто вариабельную пероральную биодоступность, тогда как такие пути, как внутривенное, сублингвальное или трансдермальное введение, частично или полностью обходят эту потерю. Поскольку ответственные ферменты различаются по экспрессии и активности, эффект первого прохождения существенно различается у разных людей.

Clinical relevance

Эффект первого прохождения объясняет, почему некоторые лекарства требуют значительно больших пероральных доз, чем внутривенных, почему определенные агенты вводятся непероральными путями и почему пероральное воздействие может сильно варьироваться у разных людей. Это эталонная концепция для интерпретации воздействия, зависящего от пути введения и пациента; она характеризует распределение лекарства и не является основой для принятия индивидуальных решений о дозировании.

Evidence & guidelines

Концептуальная основа элиминации первого прохождения и ее связь с коэффициентом печеночной экстракции были синтезированы Пондом и Тозером, чей обзор остается стандартным справочником и кодифицирован в учебниках по фармакокинетике, таких как Роуленд и Тозер. Там рассмотрел значительную межиндивидуальную вариабельность пресистемного метаболизма, подчеркнув, почему лекарства, зависящие от первого прохождения, демонстрируют вариабельное пероральное воздействие.

History

По мере развития количественной фармакокинетики наблюдение, что некоторые лекарства имели значительно более низкое пероральное воздействие, чем внутривенное, было приписано метаболизму во время обязательного прохождения через кишечник и печень. Обзор Понда и Тозера 1984 года объединил основные концепции и клинические последствия элиминации первого прохождения, а более поздние работы, включая обзор Тама, расширили внимание к ее выраженной межиндивидуальной вариабельности.

Key figures

• Susan Pond
• Thomas Tozer
• Malcolm Rowland
• Yun Tam

Seminal works

• pond-tozer-1984
• tam-1993

Frequently asked questions

Почему метаболизм первого прохождения снижает пероральную биодоступность?

Поскольку перорально абсорбированное лекарство должно пройти через кишечную стенку и печень, прежде чем достигнет системного кровотока, ферменты там могут метаболизировать часть дозы при этом первом прохождении, поэтому меньшая ее часть достигает остальной части тела.

Какие пути введения позволяют избежать эффекта первого прохождения?

Пути, которые не доставляют лекарство сначала в портальное кровообращение, такие как внутривенное, сублингвальное и трансдермальное введение, частично или полностью обходят пресистемный печеночный метаболизм.