Конкурентные антагонисты и обратимый антагонизм

Конкурентный антагонист обратимо связывается с тем же участком, что и агонист, но не обладает собственной эффективностью, поэтому не вызывает ответа, а вместо этого блокирует агонист, конкурируя за сайт связывания. Его отличительной чертой является параллельный сдвиг кривой «концентрация агониста — ответ» вправо, который может быть преодолен (преодолим) путем увеличения концентрации агониста. Анализ по Шилду превращает этот сдвиг в количественную оценку аффинности антагониста.

Definition

Конкурентный антагонист — это лиганд, который обратимо связывается с сайтом связывания агониста с аффинностью, но с нулевой эффективностью, уменьшая эффект агониста путем занятия рецепторов; поскольку агонист и антагонист конкурируют за один и тот же сайт, антагонизм является преодолимым, смещая кривую «концентрация агониста — ответ» вправо параллельно, без снижения ее максимума.

Scope

Эта тема охватывает обратимый конкурентный антагонизм, преодолимый сдвиг кривой агониста вправо, уравнение Шилда и pA2 как меры аффинности антагониста, а также контраст с неконкурентным (непреодолимым) антагонизмом. Это методологический справочник в рамках фармакодинамики и не затрагивает вопросы выбора или дозирования лекарственных средств.

Core questions

• Как конкурентный антагонист снижает эффект агониста, не вызывая при этом собственного ответа?
• Почему конкурентный антагонизм описывается как преодолимый, и что означает параллельный сдвиг вправо?
• Как анализ по Шилду оценивает аффинность антагониста по дозовому отношению?
• Чем обратимый конкурентный антагонизм отличается от неконкурентного или необратимого антагонизма?

Key concepts

• Обратимое конкурентное связывание
• Преодолимый (непреодолимый при необратимом) антагонизм
• Параллельный сдвиг кривой агониста вправо
• Дозовое отношение
• Уравнение Шилда и pA2
• Нулевая эффективность нейтрального антагониста

Key theories

Анализ по Шилду

Связывает дозовое отношение (фактор, на который должна увеличиться концентрация агониста для восстановления исходного ответа) с концентрацией антагониста; график Шилда дает pA2, оценку аффинности конкурентного антагониста, а наклон, близкий к единице, подтверждает простой конкурентный антагонизм.

Mechanisms

Поскольку конкурентный антагонист связывается с тем же сайтом, что и агонист, и не обладает эффективностью, его присутствие снижает долю рецепторов, доступных для агониста при любой заданной концентрации агониста. Увеличение концентрации агониста восстанавливает занятость и исходный ответ, поэтому антагонизм является преодолимым, а кривая «концентрация агониста — ответ» смещается вправо параллельно, с сохранением ее максимума. Величина сдвига, выраженная как дозовое отношение, зависит только от концентрации антагониста и его аффинности. Арунлакшана и Шилд показали, что построение графика логарифма дозового отношения минус один против логарифма концентрации антагониста дает прямую линию, пересечение которой (pA2) оценивает константу равновесной диссоциации антагониста, при условии, что связывание обратимо и находится в равновесии. Если антагонист связывается фактически необратимо или с отдельным сайтом, максимум снижается, и простое соотношение Шилда больше не действует.

Clinical relevance

Конкурентная, обратимая блокада является механизмом действия многих антагонистов рецепторов, а ее преодолимый характер объясняет, почему их эффект в принципе может быть преодолен более высокими концентрациями эндогенного или экзогенного агониста. Эта статья является справочным материалом о том, как характеризуется и количественно оценивается антагонизм; она не является основой для принятия индивидуальных решений о лечении или дозировании.

Evidence & guidelines

Определения конкурентного антагониста, pA2 и связанных терминов аффинности, используемые здесь, соответствуют рекомендациям IUPHAR по терминам и символам в количественной фармакологии.

History

Количественный анализ конкурентного антагонизма был установлен Гаддумом и Шилдом в середине XX века, кульминацией чего стала работа Арунлакшаны и Шилда (1959), которая представила метод дозового отношения и меру pA2. Анализ по Шилду стал стандартным инструментом для классификации антагонистов и оценки их аффинности, а различие между преодолимым конкурентным и непреодолимым неконкурентным антагонизмом стало основным учением рецепторной фармакологии.

Key figures

• Heinz Otto Schild
• O. Arunlakshana
• David Colquhoun
• John H. Gaddum

Seminal works

• arunlakshana-schild-1959
• neubig-2003

Frequently asked questions

Что означает, что конкурентный антагонизм является «преодолимым»?

Поскольку антагонист и агонист конкурируют за один и тот же обратимый сайт связывания, добавление достаточного количества агониста может вытеснить антагонист и восстановить полный максимальный ответ; кривая агониста смещается вправо, но ее максимум остается неизменным.

Что измеряет анализ по Шилду?

Он использует дозовое отношение (насколько должна увеличиться концентрация агониста, чтобы преодолеть действие антагониста) для оценки аффинности антагониста, суммированной как pA2; наклон графика Шилда, близкий к единице, указывает на простой конкурентный антагонизм.