Частичные агонисты, эффективность и внутренняя активность

Частичный агонист — это лиганд, который активирует рецептор, но даже при полном заполнении вызывает ответ, меньший, чем системный максимум. Частичные агонисты занимают промежуточное положение между полными агонистами и антагонистами в континууме эффективности и исторически описывались их внутренней активностью — отношением их максимального эффекта к эффекту полного агониста. Отличительной особенностью является то, что в присутствии полного агониста частичный агонист может снижать общий ответ, действуя как функциональный антагонист.

Definition

Частичный агонист — это лиганд, максимальный достижимый ответ которого ниже системного максимума даже при полном заполнении рецепторов, что отражает внутреннюю эффективность, которая является положительной, но ниже, чем у полного агониста; внутренняя активность исторически выражала это как отношение максимального эффекта лиганда к эффекту эталонного полного агониста.

Scope

Эта тема охватывает определение частичного агониста, классическую концепцию внутренней активности, современный параметр эффективности и двойное агонист-антагонистическое поведение частичных агонистов. Это методологический справочник по фармакодинамике, который не затрагивает вопросы выбора или дозирования лекарственных средств.

Core questions

• Что отличает частичный агонист от полного агониста и от антагониста?
• Чем отличаются классические концепции «внутренней активности» и современные концепции «эффективности»?
• Почему частичный агонист может снижать ответ в присутствии полного агониста?
• Как рецепторный резерв влияет на то, проявляет ли лиганд себя как полный или частичный?

Key concepts

• Внутренняя активность
• Внутренняя эффективность
• Субмаксимальный Emax / потолочный эффект
• Частичный агонист как функциональный антагонист
• Континуум эффективности
• Зависимость от системы (резерв)

Key theories

Эффективность и внутренняя активность

Внутренняя активность Ариенса (коэффициент пропорциональности, масштабирующий максимальный эффект) и эффективность Стивенсона (свойство комплекса лекарство-рецептор) переформулировали частичный агонизм как градуированное свойство; современное использование рассматривает эффективность как параметр, который помещает лиганды в континуум от полного агониста до обратного агониста.

Операционная модель (Блэка-Леффа)

Представляет частичный агонист как имеющий промежуточное отношение трансдукции, поэтому его кривая «концентрация-ответ» насыщается ниже тканевого максимума даже при полном заполнении.

Mechanisms

Частичный агонист связывается с рецептором и активирует его, но стабилизирует активное состояние менее эффективно, чем полный агонист, поэтому доля рецепторов в активной конформации, а следовательно, и максимальный ответ, ниже. Поскольку ответ достигает потолка ниже системного максимума даже при насыщающих концентрациях, частичный агонист не может полностью заменить полный агонист. Когда полный агонист также присутствует и рецепторы являются лимитирующими, частичный агонист конкурирует за занятие и заменяет высокоэффективное связывание на менее эффективное связывание, снижая чистый ответ — основу его функционального (кажущегося) антагонизма. То, проявляет ли данный лиганд себя как полный или частичный, также зависит от рецепторного резерва ткани: в сильно усиленной системе лиганд умеренной эффективности может казаться почти полным, тогда как в системе с небольшим резервом тот же лиганд кажется явно частичным.

Clinical relevance

Частичный агонизм лежит в основе действия нескольких важных классов лекарственных средств и объясняет характерные особенности, такие как потолок эффекта и способность либо стимулировать, либо ослаблять ответ в зависимости от преобладающего уровня эндогенного агониста. Эта статья является справочным материалом о том, как определяется и количественно оценивается действие частичного агониста; она не является основой для индивидуального лечения или принятия решений о дозировке.

Evidence & guidelines

Термины «частичный агонист», «эффективность» и «внутренняя активность», используемые здесь, соответствуют рекомендациям IUPHAR по терминам и символам в количественной фармакологии.

History

Идея о том, что агонисты различаются по максимальному эффекту, который они могут производить, возникла из концепции внутренней активности Ариенса (1954) и концепции эффективности Стивенсона (1956), которые разделили силу активации рецептора и аффинность связывания. Операционная модель Блэка и Леффа (1983) позднее придала частичному агонизму количественную форму в виде промежуточного параметра эффективности, а последующие модели рецепторных состояний связали его с долей рецепторов, стабилизированных в активной конформации.

Key figures

• E. J. Ariens
• R. P. Stephenson
• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun

Seminal works

• black-leff-1983
• colquhoun-1998
• neubig-2003

Frequently asked questions

Почему частичный агонист имеет «потолок» своего эффекта?

Поскольку его внутренняя эффективность ниже, чем у полного агониста, он не может довести рецепторную систему до ее максимума, поэтому ответ выравнивается ниже системного максимума, даже когда каждый рецептор занят.

Как одно и то же лекарство может действовать как агонист и антагонист?

Сам по себе частичный агонист вызывает субмаксимальный ответ. Когда также присутствует полный агонист, частичный агонист конкурирует за рецепторы и снижает общий ответ, поэтому в этой ситуации он ведет себя как функциональный антагонист.